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Il panorama normativo

La normativa di riferimento in tema di Farmacovigilanza vigente sul territorio nazionale nel triennio 2016-2018 e’ costituita da:

Normativa comunitaria:

•          Direttiva 2001/83 recepita con il Decreto Legislativo 219/2006;
•          Direttiva 2010/84/UE;
•          Direttiva 2012/26/UE;
•          Regolamento 726/2004;
•          Regolamento 1235/2010;
•          Regolamento 520/2012;
•          Regolamento 1027/2012;
•          Regolamento 198/2013;
•          Regolamento 658/2014.

 Direttiva 2010/84/UE e Regolamento 1235/2010

 Nonostante gli importanti traguardi raggiunti a livello nazionale ed europeo dagli stati membri in materia di farmacovigilanza, la Commissione Europea, dopo aver esaminato l'attuale sistema ha ritenuto opportuno, in accordo con gli Stati Membri, proporre una nuova legislazione europea di Farmacovigilanza, al fine di continuare a migliorare la sicurezza dei pazienti in tema di medicinali. Questa nuova legislazione, e’ stata adottata dal Parlamento europeo e dal Consiglio europeo (CE) nel dicembre 2010 ed e’ entrata in vigore il 2 luglio 2012 con Regolamento UE 1235/2010, che modifica il precedente regolamento CE n.726/2004 e con la Direttiva 2010/84/UE, il 21 luglio 2012, che modifica la direttiva n.2001/83/CE. Tali disposizioni di legge hanno radicalmente cambiato i sistemi di Farmacovigilanza europei, introducendo regole volte a rafforzare le possibilita’ di identificazione del segnale e a rendere piu’ rapido l’iter delle procedure europee. La nuova legislazione ha lo scopo di rafforzare l'attuale sistema di Farmacovigilanza, rendendolo piu’ robusto e trasparente, contribuendo, inoltre, a garantire una maggiore sicurezza dei pazienti e il miglioramento della salute pubblica, attraverso una migliore rilevazione, valutazione, comprensione e prevenzione delle reazioni avverse o di qualsiasi altro problema legato ai farmaci.

I cambiamenti introdotti con la nuova normativa a maggior impatto sulla tutela della salute pubblica sono:

• La nuova definizione di reazione avversa al farmaco, intesa oggi come “effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale”; pertanto, sono incluse tutte le reazioni avverse, sia quelle derivanti dall’uso conforme alle indicazioni contenute nell’AIC, sia quelle derivanti da errore terapeutico, abuso, misuso o uso improprio, uso off label (non conforme alle indicazioni contenute nell’AIC), sovradosaggio, nonche’ le reazioni avverse associate ad esposizione al medicinale per motivi professionali. L'estensione del concetto di reazione avversa ha lo scopo di generare un incremento delle segnalazioni, a cui corrispondera’ una maggiore attivita’ di monitoraggio e quindi una maggiore sicurezza in tema di medicinali.
• Introduzione di personale competente ed adeguatamente qualificato responsabile della Farmacovigilanza, come specificato anche nel Regolamento di Esecuzione 520/2012 del 19 giugno 2012.
• Maggiore coinvolgimento nella Farmacovigilanza da parte dei cittadini e degli operatori sanitari. A tal scopo e’ stata prevista una nuova modalita’ di invio delle schede di segnalazione di sospette reazioni avverse che potranno, essere compilate e consegnate oltre che in formato cartaceo al responsabile della Farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza, anche per via elettronica, attraverso il portale dell’AIFA.
• La pubblicazione sul portale dell’AIFA o, se necessario, attraverso altri mezzi di informazione al pubblico, consente la divulgazione delle informazioni importanti sui problemi di Farmacovigilanza attinenti all’uso dei medicinali. L’AIFA pubblichera’ sul proprio portale: i rapporti di valutazione sui medicinali autorizzati, unitamente ad una loro sintesi; i riassunti delle caratteristiche del prodotto ed i fogli illustrativi; i riassunti dei piani di gestione del rischio; l’elenco dei medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale di cui all’articolo 23 del Regolamento n.726/2004; le informazioni sulle diverse modalita’ per la segnalazione di sospette reazioni avverse da parte degli operatori sanitari e dei pazienti, compresi i moduli per l’inserimento dei dati via web, di cui all’articolo 25 del Regolamento n.726/2004.
• Dato il cambio di definizione di “reazione avversa” e visto che il monitoraggio intensivo nazionale era finalizzato a raccogliere tutte le ADR, anche le non gravi e attese, si ritiene superata e potenzialmente confondente l’esigenza di pubblicazione di un elenco nazionale di farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo; da qui l’abrogazione del Decreto legislativo n.95/2003 sull’istituzione dell’elenco di farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo.
• La nuova normativa ha introdotto l’obbligo di “monitoraggio addizionale” per i farmaci per i quali servira’ monitorare con particolare attenzione la sicurezza, verranno inseriti dall’EMA in un elenco definito di “monitoraggio addizionale” che riguardera’: medicinali autorizzati nell’UE che contengano una nuova sostanza attiva la quale non era contenuta in nessun medicinale autorizzato prima del 1/01/2011; medicinali biologici autorizzati dopo il 1/01/2011; medicinali sottoposti ad autorizzazione condizionata; medicinali autorizzati in circostanze particolari; medicinali per i quali e’ richiesto un PASS (Post Authorisation Safety Studies); medicinali individuati dal PRAC (Pharmacovigilance and Risk Assessment Committed). Tali farmaci restano in elenco per cinque anni o fino alla cessazione delle condizioni per cui sono stati messi in commercio in modo condizionato. Tutti i farmaci inseriti in questo elenco verranno contrassegnati, a partire dall’autunno 2013, da un simbolo nero (triangolo capovolto), che verra’ apposto nei foglietti illustrativi e negli stampati interni delle confezioni.
• La possibilita’ di imporre ulteriori studi sulla sicurezza e/o sull’efficacia del farmaco, rispettivamente PASS e/o “studi post autorizzazione di efficacia” (PAES) ai titolari di AIC, al momento della concessione della stessa o successivamente, di cui la Direttiva Europea 2010/84/EU.
• L’istituzione all’interno dell’EMA del Comitato di valutazione dei rischi per la Farmacovigilanza - PRAC, che sara’ composto da membri nominati dagli Stati membri e dalla Commissione e che si occupera’ di tutto cio’ che riguarda la sicurezza dei medicinali. Il PRAC copre tutti gli aspetti della gestione dei rischi derivanti dall’utilizzo dei medicinali per uso umano, anche per quanto riguarda l’individuazione, la valutazione, la riduzione e la comunicazione relativa al rischio di reazioni avverse. Il PRAC dovra’ fornire raccomandazioni al Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) e al Gruppo di Coordinamento (CMD), su qualsiasi situazione emergente in Farmacovigilanza e in relazione ai sistemi di gestione dei rischi monitorandone l’efficacia.
• Infine, la nuova legislazione fornisce disposizioni anche su procedure e/o tematiche specifiche inerenti le attivita’ che le Aziende Farmaceutiche dovranno mettere in atto.

 La direttiva 2012/26/UE

 A far data dal 28 Ottobre 2013 si applicano le disposizioni previste dalla Direttiva 2012/26/UE del Parlamento Europeo e del Consiglio, che modifica la Direttiva 2001/83/CE, e successive modifiche ed integrazioni, per quanto riguarda la Farmacovigilanza. Lo scopo di tale direttiva e’ armonizzare ulteriormente in tutta l’Unione le norme in materia di Farmacovigilanza. In accordo alla Direttiva 2012/26/UE il titolare di AIC e’ obbligato ad informare l’Autorita’ competente, nel caso in cui interrompa temporaneamente o definitivamente la commercializzazione di un medicinale in uno Stato Membro, specificandone le ragioni. La direttiva, inoltre, permette ad ognuno degli Stati membro o alla Commissione Europea di sospendere l’AIC e vietare l’uso del medicinale sul proprio territorio, anche temporaneamente, in attesa di una decisione definitiva nel caso in cui sussistono le condizioni al fine di tutelare la salute pubblica. Tale azione d’urgenza dovra’ essere comunicata alla Commissione, all’EMA e agli altri Stati membri. La procedura d’urgenza di cui all’art. 107 decies potra’ essere avviata, previa valutazione da parte di uno Stato Membro o della Commissione, secondo il caso, anche nei casi di inserimento di una nuova controindicazione, di riduzione della dose raccomandata o di restrizione delle indicazione del medicinale. Un’altra novità introdotta dalla direttiva riguarda la pubblicazione annuale da parte di EMA dell’elenco dei medicinali per i quali sono stati respinte, revocate o sospese le AIC nell’Unione Europea, la cui fornitura e’ stata vietata o che sono stati ritirati dal mercato, specificando i motivi di tali provvedimenti.

 Regolamento di esecuzione 520/2012

 Il regolamento rende espliciti i requisiti minimi dei sistemi di qualita’ per lo svolgimento delle attivita’ di Farmacovigilanza da parte dei titolari di AIC, delle Autorita’ competenti nazionali e dell’EMA, nonche’ i requisiti minimi per il monitoraggio dei dati nella banca dati Eudravigilance. Nel contempo, il regolamento fornisce indicazioni circa la trasmissione dei rapporti sia sulle sospette reazioni avverse sia di aggiornamento sulla sicurezza. Grande importanza e’ da attribuire al Capo VIII, che pone in risalto la necessita’ di effettuare studi sulla sicurezza in fase post-autorizzativa al fine di garantire la sicurezza del medicinale.

 Regolamento di esecuzione 1027/2012

 Anche nel Regolamento n. 1027/2012 si ribadisce che i titolari AIC informino le autorita’ nazionali competenti e l'EMA, a seconda dei casi, delle motivazioni per una qualsiasi delle seguenti azioni (in particolare quando queste riguardano la sicurezza, l'efficacia e/o la qualita’):

•       temporanea o definitiva interruzione della commercializzazione;
•       sospensione della commercializzazione di un medicinale;
•       ritiro di un medicinale dal mercato;
•       richiesta di revoca di AIC;
•       mancato rinnovo dell’AIC.

 Regolamento di esecuzione 198/2013

 Con l’introduzione del regolamento 198/2013 vengono inserite novita’ relativamente alle dimensione del simbolo che identifica i medicinali per uso umano sottoposti a monitoraggio addizionale. Tali medicinali vengono identificati da un simbolo nero, un triangolo equilatero rovesciato, da includere nei fogli illustrativi e nei riassunti delle caratteristiche del prodotto insieme ad una dicitura standard per informare pazienti e operatori sanitari che il farmaco in questione e’ soggetto a monitoraggio addizionale. Il triangolo equilatero rovesciato deve essere proporzionale alla dimensione dei caratteri del testo standard che lo segue e ciascun lato del triangolo deve avere una lunghezza minima di 5 mm.

I medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale sono:

•     medicinali contenenti nuove sostanze attive autorizzate in Europa dopo il 1 gennaio 2011;
•     medicinali biologici (quali i vaccini e i derivati del plasma) e biosimilari per i quali i dati di esperienza post commercializzazione sono limitati;
•     prodotti la cui autorizzazione e’ subordinata a particolari condizioni (e’ il caso in cui l’Azienda Farmaceutica e’ tenuta a fornire ulteriori dati) o autorizzati in circostanze eccezionali (quando sussiste una specifica motivazione per cui l’Azienda Farmaceutica non puo’ fornire un set esaustivo di dati);
•     medicinali soggetti a studi sulla sicurezza dopo la concessione dell'AIC (risultati sull’uso a lungo termine o su reazioni avverse rare riscontrate nel corso della sperimentazione clinica).
•     Ulteriori medicinali possono essere sottoposti a monitoraggio addizionale dietro decisione del PRAC.

Regolamento di esecuzione 658/2014

 Il Regolamento 658/2014 entra a tutti gli effetti tra le normative comunitarie che interessano il sistema di Farmacovigilanza nazionale. Non vi sono pero’ ambiti di applicazione relativi al sistema di segnalazione spontaneo. Il fulcro del regolamento e’ relativo alle tariffe che i titolari di AIC dovranno pagare all’EMA. Le entrate dell’EMA consistono in un contributo dell’Unione e in tariffe pagate dalle imprese per ottenere e mantenere le autorizzazioni all’immissione in commercio nell’Unione, nonche’per altri servizi di cui all’articolo 67, paragrafo 3, del regolamento n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio. Con l’introduzione del Regolamento 658/2014 vengono forniti aggiornamenti sulle tariffe pagabili all’EMA per lo svolgimento delle attivita’ di Farmacovigilanza relative ai medicinali per uso umano. Le tariffe che i titolari di AIC dovranno pagare consistono in:

•         tariffa per la valutazione dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza;
•         tariffa per la valutazione degli studi sulla sicurezza post autorizzazione;
•         tariffa per le valutazioni dei dati di Farmacovigilanza;
•         tariffa annuale per i sistemi di tecnologia dell’informazione e il monitoraggio della letteratura.

In linea con la politica dell’Unione a sostegno delle piccole e delle medie imprese, a quest’ultime si applicheranno tariffe ridotte come definito nella raccomandazione 2003/361/CE. Per i titolari di AIC di medicinali generici, medicinali autorizzati in conformita’ delle disposizioni relative all’impiego medico ben noto, medicinali omeopatici autorizzati e ai medicinali a base di erbe si applichera’ una tariffa ridotta, a patto che tali medicinali non siano inclusi in una delle procedure di Farmacovigilanza effettuate a livello di Unione Europea. I medicinali omeopatici e i medicinali a base di erbe, registrati rispettivamente a norma dell’articolo 14 e dell’articolo 16 bis, della Direttiva 2001/83/CE, sono esclusi dall’ambito di applicazione del Regolamento.

Normativa nazionale:

•    Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219 e s.m.i. - Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche’ della direttiva 2003/94/CE;
•    Decreto Legislativo 29 dicembre 2007 - Disposizioni correttive al decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante attuazione della direttiva 2001/83/CE relativa ad un codice comunitario concernente medicinali per uso umano;
•     Legge 24 dicembre 2012, n. 228 - Disposizioni per la formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato (Legge di stabilita’ 2013)
•     Decreto Ministeriale 12/12/2003 - Nuovo modello di segnalazione di reazione avversa a farmaci e vaccini;
•     Decreto Legislativo 4 marzo 2014, n. 42 - Attuazione dell'articolo 1, paragrafi 1, 5 e 12 della direttiva 2012/26/UE, che modifica la direttiva 2001/83/CE, per quanto riguarda la Farmacovigilanza;
•    Decreto Ministero della Salute 30 aprile 2015 - Procedure operative e soluzioni tecniche per un’efficace azione di farmacovigilanza adottate ai sensi del comma 344 dell’articolo 1 della legge 24 dicembre 2012, n. 228 (Legge di stabilita’ 2013).

Decreto Legislativo del 30 Aprile 2015

Introdotto al fine di integrare le direttive inerenti la nuova legislazione di Farmacovigilanza nel sistema legislativo Nazionale. Nel Decreto Legislativo del 30/04/2015, vengo trattate, inoltre, le seguenti tematiche:

• Le tempistiche di trasmissione della scheda di segnalazione di sospetta reazione avversa. In accordo al decreto legislativo del 30 Aprile 2015 l’operatore sanitario e’ tenuto a trasmettere al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di competenza la scheda di segnalazione di sospetta reazione avversa entro 2 giorni dalla presa in conoscenza dell’evento avverso, ridotti a 36 ore nel caso di farmaci biologici;
• Le tempistiche di inserimento in RNF. Il responsabile locale di farmacovigilanza e’ tenuto entro 7 giorni dalla data di ricevimento della scheda di segnalazione, ad inserirla nella RNF previa verifica della completezza e della congruita’ dei dati;
• La modalita’ di conservazione delle schede di segnalazione di sospetta ADR. Le schede cartacee di segnalazione in originale saranno conservate presso la struttura sanitaria che le ha ricevute e, se richiesto, inoltrate in copia all'AIFA, alla regione di appartenenza o al Centro di farmacovigilanza individuato dalla regione;
• Precisazioni relative ai follow-up. I follow‐up delle sospette reazioni avverse possono essere richiesti al segnalatore dalla persona qualificata responsabile della Farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza o da un suo delegato, o da personale dell'AIFA, in tutti i casi in cui cio' e' ritenuto necessario. I follow‐up sono comunque richiesti in caso di reazioni avverse gravi, salvo che la segnalazione originaria non sia gia' completa di informazioni aggiornate o non ulteriormente aggiornabili. Il richiedente provvede ad inserire in rete i dati acquisiti aggiornando la scheda inserita. Per i casi di reazioni avverse ad esito fatale, la persona qualificata responsabile della farmacovigilanza e' comunque tenuto ad acquisire dal segnalatore una relazione clinica dettagliata, da trasmettere all'AIFA entro sette giorni solari e da inserire nella rete nazionale di farmacovigilanza nell'apposita sezione follow‐up.