Farmacovigilanza

Agonisti del recettore del GLP-1 e pensieri e comportamenti suicidari e di autolesionismo: le evidenze a disposizione non supportano la correlazione causale.

In seguito all’ultima riunione del Comitato per la Valutazione dei Rischi in Farmacovigilanza (PRAC), tenutasi dal 8 al 11 aprile 2024, l’Agenzia Europea del Medicinali (EMA) ha comunicato che le attuali evidenze a disposizione non supportano l'associazione causale tra gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) ed il rischio di pensieri e comportamenti suicidari o di autolesionismo [1].

Gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) sono agenti incretino-mimetici, raccomandati principalmente per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (T2DM). Stimolando i recettori del GLP-1, questa classe di farmaci è capace di controllare i livelli di glucosio nel sangue, aumentando la secrezione di insulina indotta dall'iperglicemia e sopprimendo il rilascio di glucagone. Ad oggi, in Europa, sono stati autorizzati sei agonisti del recettore di GLP-1. Exenatide è stato il primo, autorizzato nel 2006 per il T2DM. Successivamente, l’EMA ha approvato liraglutide (Victoza^®, nel 2009), lixisenatide (Lyxumia^®, nel 2013), dulaglutide (Trulicity^®) ed anche una combinazione liraglutide/insulina degludec (Xultophy^®, entrambe nel 2014) e, più recentemente (nel 2018), la semaglutide (Ozempic^®) [2].

Oltre agli effetti ipoglicemizzanti ed endocrini, i GLP-1 RA sono capaci anche di aumentare la sensazione di sazietà e indurre un rallentamento dello svuotamento gastrico. È noto, infatti, che i recettori per il GLP-1 sono espressi anche a livello del sistema nervoso centrale, in particolare nell’area del cervello che regola il senso di sazietà. Alla luce di tali effetti, i GLP-1 RA hanno mostrato efficacia anche nel controllo del peso. Pertanto, due specialità medicinali a base di liraglutide (Saxenda^®) e semaglutide (Wegovy^®) sono state autorizzate, rispettivamente nel 2015 e nel 2022, per il trattamento dell’obesità e del sovrappeso. Tali farmaci sono dunque ampiamente utilizzati in pratica clinica.  
Tuttavia, negli ultimi anni sono stati oggetto di particolare attenzione sia dei media che da parte delle Agenzie Regolatorie del Farmaco. Infatti, è stato descritto un forte aumento della domanda di questi farmaci (in particolare per la semaglutide), nonché un loro ampio uso improprio anche da parte di soggetti che non rispondevano ai requisiti delle indicazioni approvate per il controllo del peso [2]. Se da un lato, quindi, tali soggetti sono stati potenzialmente esposti a dei rischi non giustificati dai benefici attesi, dall’altro è stata messa a rischio la disponibilità di tali farmaci per i pazienti che realmente necessitavano della terapia antidiabete. Già a marzo 2023, l’Agenzia Italiana del Farmaco aveva richiamato l’attenzione sulla situazione di carenza registrata per Ozempic^® (semaglutide). In una Nota Informativa Importante l’Agenzia ribadiva, infatti, che tale farmaco è indicato esclusivamente per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico e che ogni altro utilizzo, inclusa la gestione del peso, rappresentasse un uso off-label che mette a rischio la disponibilità di Ozempic^® per la popolazione [3]. Gli agonisti del recettore del GLP-1 sono stati, inoltre, attenzionati anche per alcuni aspetti di sicurezza [4].

A luglio 2023, infatti, il PRAC ha avviato una revisione dei dati di sicurezza circa il rischio di suicidio ed autolesionismo (ipoteticamente) associato all’utilizzo di farmaci di tali farmaci [5]. A novembre 2023, il Comitato ha richiesto dati aggiuntivi ai titolari delle autorizzazioni all'immissione in commercio dei medicinali contenenti agonisti del recettore del GLP-1 come principio attivo [1].

Il Comitato, inoltre, ha analizzato i risultati di uno recente studio [6], basato su un ampio database di cartelle cliniche elettroniche, in cui è stata valutata l’incidenza di pensieri suicidari in pazienti in sovrappeso e con T2DM trattati con semaglutide o altri medicinali, diversi dagli agonisti dei recettori GLP-1, per il trattamento del diabete o del sovrappeso. Lo studio non ha trovato alcuna relazione causale tra l’uso di semaglutide e pensieri suicidari. Gli stessi risultati sono stati ottenuti da un altro studio clinico, condotto dall’EMA [7], che non ha evidenziato alcuna associazione causale tra l’uso di agonisti del recettore del GLP-1 ed il rischio di suicidio.

Pertanto, dopo aver esaminato le evidenze attualmente disponibili derivanti da studi non clinici, clinici e dati di sorveglianza post-marketing, il PRAC ha concluso che non risulterebbe giustificato un aggiornamento delle informazioni del prodotto, in quanto non vi sono sufficienti dati a supporto dell'associazione causale tra gli agonisti del recettore del GLP-1 e pensieri o comportamenti suicidari e di autolesionismo.

I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio di tali medicinali dovranno continuare a monitorare attentamente questi eventi, incluse eventuali nuove pubblicazioni, come parte delle attività di farmacovigilanza, e dovranno riportare qualsiasi nuova evidenza su questo rischio nei Rapporti Periodici di Aggiornamento sulla Sicurezza (PSUR).

Referenze

[1] AIFA. Estratto dagli highlights della riunione del Comitato per la valutazione dei rischi in farmacovigilanza (PRAC) del 8-11 aprile 2024. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/2209305/meeting_PRAC_8-11_aprile_2024.pdf

[2] Ruggiero R, Mascolo A, Spezzaferri A, Carpentieri C, Torella D, Sportiello L, Rossi F, Paolisso G Capuano A. Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists and Suicidal Ideation: Analysis of Real-Word Data Collected in the European Pharmacovigilance Database. Pharmaceuticals (Basel). 2024 Jan 23;17(2):147. doi: 10.3390/ph17020147. PMID: 38399362; PMCID: PMC10892952.

[3] AIFA. Nota informativa importante concordata con le autorità regolatorie europee e l’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA). Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1810048/2023.11.13_NII_Ozempic-Victoza_IT.pdf

[4] CRFV Regione Campania. Rischio di eventi avversi gastrointestinali associati agli agonisti del recettore del GLP-1 usati per la perdita di peso. Disponibile al link: http://www.farmacovigilanza.unina2.it/index.php?option=com_content&view=article&id=1288:rischio-di-eventi-avversi-gastrointestinali-associati-agli-agonisti-del-recettore-del-glp-1-usati-per-la-perdita-di-peso&catid=72&Itemid=485&lang=en

[5] EMA. EMA statement on ongoing review of GLP-1 receptor agonists. Disponibile al link:

https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-statement-ongoing-review-glp-1-receptor-agonists

[6]Wang, W., Volkow, N.D., Berger, N.A. et al. Association of semaglutide with risk of suicidal ideation in a real-world cohort. Nat Med 30, 168–176 (2024).

[7] Association between exposure to GLP-1 receptor agonists and risk of suicide-related and self-injury-related events | HMA-EMA Catalogues of real-world data sources and studies (europa.eu).