Nota Informativa Importante AIFA sui Contraccettivi Ormonali Combinati (COC) : rischio leggermente aumentato di tromboembolia venosa nelle donne che usano COC contenenti clormadinone acetato ed etinilestradiolo.
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In data 22/03/2024 è stata pubblicata sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europea per i medicinali (EMA), una Nota Informativa Importante (NII) rivolta agli Operatori Sanitari e relativa alle nuove informazioni di sicurezza circa il rischio di Tromboembolia Venosa (TEV) associato all’uso di contraccettivi ormonali combinati (COC) contenenti clormadinone/etinilestradiolo.
Le pillole estroprogestiniche, conosciute anche come pillole contraccettive combinate, rappresentano uno dei metodi anticoncezionali più usati. Esse risultano costituite dalla combinazione di derivati di due tipologie di ormoni: gli estrogeni (etinilestradiolo) e i progestinici (clormadinone, drospirenone, noretisterone, levonorgestel, etinodiolo, desogestrel, gestodene, norgestimate). Il meccanismo d’azione di tali componenti consiste nell’inibizione dell’ovulazione (risultato della soppressione della secrezione ipofisaria di FSH e LH) e nell’alterazione della composizione del muco della cervice uterina con conseguente creazione di un ambiente sfavorevole al passaggio degli spermatozoi e all’annidamento dell’embrione. Solitamente la pillola anticoncezionale va assunta per 21 o 24 giorni consecutivi a cui seguono 7 o 4 giorni di sospensione, durante i quali si verifica la mestruazione. Pur avendo un’efficacia contraccettiva molto elevata, questa può essere ridotta per la concomitante assunzione di alcuni farmaci (es. antibiotici, antiepilettici) [1-3].
Sebbene i COC autorizzati ed attualmente disponibili continuano a mostrare un profilo beneficio/rischio favorevole, il che indica, quindi, che nella maggior parte delle donne i benefici derivanti dal loro utilizzo superano il rischio di effetti collaterali, come tutti i medicinali, anche l’assunzione di COC può associarsi all’insorgenza di eventi avversi, tra cui la TEV e il tromboembolismo arterioso.
È noto, infatti, da molti anni che quasi tutti i parametri emostatici, cioè i livelli plasmatici dei fattori della coagulazione, delle proteine anticoagulanti e delle proteine coinvolte nella via fibrinolitica, possono subire variazioni durante l'uso dei contraccettivi orali. Inizialmente, la componente estrogenica del contraccettivo ormonale era considerata responsabile dell’effetto protrombotico della contraccezione ormonale. Tuttavia, nel 1995 è stato riportato che la componente progestinica può modulare il rischio trombotico associato all’uso di contraccettivi orali [4].
La NII recentemente pubblicata da AIFA fa seguito ai risultati emergenti da una recente analisi aggregata RIVET-RCS, focalizzata sul rischio di TEV associato a COC costituiti dall’associazione etinilestradiolo/clormadinone. In particolare, l’analisi RIVET-RCS si basa su quattro studi di coorte prospettici e non interventistici comprendenti 257.481 utilizzatrici di COC contenenti clormadinone acetato (CMA) o levonorgestrel. La generalizzabilità dei risultati ottenuti da questa analisi aggregata è stata ritenuta elevata in qaunto nessuno degli studi inclusi ha interferito con le abitudini prescrittive degli operatori sanitari, rispecchiando così l’uso routinario di contraccettivi di oltre 200.000 donne in età riproduttiva ed in riferimento ad un’ampia gamma geografica (includendo 12 paesi europei e Stati Uniti/Canada).
Da tale analisi è emerso che il rischio di TEV nelle donne che assumono COC contenenti clormadinone/etinilestradiolo è 1.25 volte maggiore rispetto a quelle che assumono COC contenenti etinilestradiolo/levonorgestrel (Hazard Ratio aggiustato di 1,25; IC95% 0,72–2,14). Tale risultato può essere confrontato con le stime (già disponibili) di rischio annuale di TEV nelle donne in base all’utilizzo o non utilizzo di differenti COC. In particolare, è noto che:
$1 - l’incidenza annuale di TEV nelle donne che non usano un contraccettivo ormonale combinato è pari a 2 casi di TEV su 10.000;
$1 - l’incidenza annuale di TEV nelle donne che usano contraccettivi ormonali combinati a basso rischio contenenti levonorgestrel, noretisterone o norgestimato è pari a 5-7 casi su 10.000 donne;
$1 - il rischio annuale di TEV nelle donne che assumono clormadinone acetato con etinilestradiolo è stimato in 6-9 casi di TEV ogni 10.000 donne.
Per questo motivo, l’AIFA ha provveduto a ribadire quanto segue:
· l'uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato aumenta il rischio di TEV rispetto al non utilizzo.
· il rischio di TEV differisce leggermente tra i prodotti medicinali,quelli a rischio più basso contengono i progestinici levonorgestrel, noretisterone e norgestimato.
· il rischio di TEV è massimo durante il primo anno di terapia con qualsiasi contraccettivo ormonale combinato o alla ripresa del trattamento dopo una pausa di 4 o più settimane.
· la scelta di un qualsiasi COC deve essere effettuata solo dopo un colloquio con i medici prescrittori, i quali, devono informare le pazienti circa i segni e sintomi della TEV e del TEA, i fattori di rischio individuali (particolarmente quelli relativi alla tromboembolia) ed anche della non trascurabile percentuale di tromboembolie non precedute da segni o sintomi evidenti.
Ai medici prescrittori si raccomanda, dunque, di non prescrivere un COC nel caso in cui la donna presenta anche solo una delle seguenti condizioni:
- riscontro anamnestico o in corso di un evento tromboembolico;
- disturbo della coagulazione del sangue;
- storia di emicrania con aura;
- diabete mellito con complicanze cardiovascolari;
- pressione arteriosa molto elevata;
- lipidemia elevata;
- se l’indice di massa corporea (BMI) supera i30 kg/m²;
- se ha intenzione di intraprendere un viaggio aereo a lungo raggio (oltre le 4 ore);
- se ha un qualsiasi altra condizione medica che possa aumentare il rischio di trombosi (come cancro, lupus eritematoso sistemico, anemia falciforme, morbo di Crohn, colite ulcerosa, sindrome emolitico-uremica);
- se sta assumendo qualsiasi altro farmaco che possa incrementare il rischio di trombosi (come corticosteroidi, neurolettici, antipsicotici, antidepressivi, chemioterapici ed altri);
- se ha partorito nelle ultime settimane;
- se sia una fumatrice. Nel caso in cui lo sia e sia anche oltre i 35 anni d’età, dovrà essere vivamente invitata a smettere di fumare o ad usare un metodo contraccettivo non-ormonale.
Eventualmente nel caso in cui la donna si debba sottoporre ad un intervento chirurgico o si prevede un periodo di immobilizzazione prolungato, bisogna interrompere l’uso del COC e consigliare un metodo contraccettivo non-ormonale per almeno 4 settimane prima e 2 settimane dopo la ripresa completa della deambulazione [1,5].
Inoltre, si esortano le pazienti a:
-leggere attentamente il Foglietto Illustrativo che accompagna ogni confezione di COC;
- contattare immediatamente un medico qualora una qualsiasi delle situazioni qui precedentemente esposte si modifichi o peggiori o se si manifestano segni e sintomi associati a Trombosi Venosa Profonda, embolia Polmonare, attacco di cuore e ictus [5,6] .
L’AIFA, dunque, sottolinea la necessità di aderenza alle linee guida cliniche per la minimizzazione dei rischi connessi all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati (COC) contenenti clormadinone/etinilestradiolo. Agli Operatori Sanitari è richiesto di segnalare al sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco qualsiasi reazione avversa sospetta conseguenteall’assunzione di medicinali a base di clormadinone acetato/etinilestradiolo [1].
BIBLIOGRAFIA:
$1 1. Nota Informativa Importante sui Contraccettivi ormonali combinati (COC) – clormadinone acetato/etinilestradiolo- Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/2254729/2024.03.22_NII_clormardinone-acetato-etinilestradiolo_IT.pdf
$1 2. Trombosi: cos’è e come si riconosce- Disponibile al link: https://www.humanitas.it/news/trombosi-cose-si-riconosce/#cosa-%C3%A8
$1 3. Riassunto delle Caratterische del Prodotto Afterel® - Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000959_042417_RCP.pdf&sys=m0b1l3
$1 4. Tchaikovski, S. N., & Rosing, J. (2010). Mechanisms of estrogen-induced venous thromboembolism. Thrombosis research, 126(1), 5–11.https://doi.org/10.1016/j.thromres.2010.01.045
$1 5. Lista di controllo per i prescrittori- Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1313724/2021.05.17_lista_controllo_per_prescrittori.pdf
6. Scheda informativa per la paziente- Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1313724/2021.05.17_scheda_informativa_per_la_paziente.pdf
