Paxlovid assunto insieme ad alcuni immunosoppressori: il PRAC ricorda agli operatori sanitari il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali.
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In data 8 febbraio 2024, è stato pubblicato l’estratto dagli highlights della riunione del Comitato per la Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicine Agency, EMA).
Nell’ambito di tale riunione è emersa la necessità di richiamare l’attenzione degli operatori sanitari sul rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali che possono verificarsi quando Paxlovid è utilizzato con alcuni farmaci immunosoppressori [1].
Paxlovid® è un farmaco antivirale a base di due principi attivi, nirmatrelvir e ritonavir, utilizzato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (Coronavirus Disease 19, COVID-19) negli adulti che non necessitano di ossigeno supplementare e che corrono un rischio maggiore che la malattia diventi severa (ad esempio pazienti affetti da patologie oncologiche, malattie cardio-cerebrovascolari, diabete mellito scompensato, broncopneumopatia cronica ed obesità grave).
Per quanto concerne il meccanismo d’azione, nirmatrelvir è un inibitore peptidomimetico della proteasi principale (Mpro) di SARS-CoV-2, nota anche come proteasi 3C-simile (3CLpro) o proteasi nsp5. L’inibizione della Mpro di SARS-CoV-2 rende la proteina incapace di elaborare i precursori poliproteici e ciò determina la prevenzione della replicazione virale. Ritonavir inibisce il metabolismo di nirmatrelvir mediato dal CYP3A, fornendo così un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir [1].
In accordo a quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del farmaco, nirmatrelvir e ritonavir sono substrati del CYP3A. Pertanto, l’associazione di Paxlovid® a medicinali che inducono il CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir e ritonavir e, conseguentemente, l’effetto terapeutico di Paxlovid®. Allo stesso modo, l’assunzione concomitante di Paxlovid e medicinali che inibiscono il CYP3A4 può aumentarne le concentrazioni plasmatiche. Va inoltre considerato che ritonavir, agendo da potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche dei farmaci somministrati in associazione, tra cui immunosoppressori. In particolare, gli immunosoppressori interessati sono: inibitori della calcineurina (tacrolimus, ciclosporina) e inibitori di mTOR (everolimus, sirolimus), utilizzati per trattare alcune malattie autoimmuni o per prevenire il rigetto degli organi trapiantati da parte dell'organismo. Pertanto, poiché tale co-somministrazione può determinare interazioni farmacologiche potenzialmente significative, che possono causare reazioni gravi, Paxlovid® deve essere somministrato con tacrolimus, ciclosporina, everolimus o sirolimus solo se è possibile un monitoraggio attento e regolare dei loro livelli ematici. Inoltre, è controindicata la somministrazione combinata di Paxlovid® e medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la loro clearance e che hanno anche un intervallo terapeutico ristretto, tra cui l’immunosoppressore voclosporina, la cui associazione è correlata ad una potenziale nefrotossicità acuta e/o cronica [1, 2].
Ad aprile 2023 è stato pubblicato uno studio relativo al monitoraggio e adeguamento della dose dei farmaci immunosoppressori somministrati in associazione a nirmatrelvir/ritonavir in pazienti con COVID-19. I risultati di questo studio hanno evidenziato l’insorgenza di interazioni di natura farmacocinetica tra i farmaci, associate ad una ridotta clearance e ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci immunosoppressori, potenzialmente tossiche, suggerendo così la necessità di procedere alla riduzione delle dosi e ad un attento e continuo monitoraggio terapeutico (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) prevenendo al tempo stesso l'eventuale ridotta immunosoppressione che potrebbe portare, ad esempio, al rigetto del trapianto [3].
Alla luce di quanto già noto e descritto nelle informazioni sul prodotto di questo medicinale, il PRAC ha esaminato tutte le prove disponibili, comprese le segnalazioni di reazioni avverse gravi, alcune delle quali fatali, derivanti da interazioni farmacologiche tra Paxlovid® e questi immunosoppressori. In diversi casi, i livelli ematici di tali farmaci sono aumentati rapidamente fino a livelli tossici, determinando condizioni potenzialmente letali. Pertanto, il PRAC ha deciso di inoltrare al Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) una comunicazione diretta agli operatori sanitari (Nota Informativa Importante, NII) in merito alla necessità di valutare attentamente i potenziali benefici del trattamento con Paxlovid rispetto ai rischi di reazioni avverse gravi in caso di co-somministrazione ad immunosoppressori.
Bibliografia e Sitografia
[1] EMA - Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 5 - 8 February 2024 – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-5-8-february-2024
[2] AIFA – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Paxlovid (nirmatrelvir, ritonavir) - Disponibile al link:
[3] Lemaitre, F., Budde, K., Van Gelder, T., Bergan, S., Lawson, R., Noceti, O., Venkataramanan, R., Elens, L., Moes, D. J. A. R., Hesselink, D. A., Pawinski, T., Johnson-Davis, K. L., De Winter, B. C. M., Pattanaik, S., Brunet, M., Masuda, S., & Langman, L. J. (2023). Therapeutic Drug Monitoring and Dosage Adjustments of Immunosuppressive Drugs When Combined With Nirmatrelvir/Ritonavir in Patients With COVID-19. Therapeutic drug monitoring, 45(2), 191–199. https://doi.org/10.1097/FTD.0000000000001014