Comunicato EMA: il CHMP raccomanda di non rinnovare l'autorizzazione di Translarna® per la distrofia muscolare di Duchenne

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In data 25 gennaio 2024, in seguito ad una revisione del profilo rischio/beneficio, il Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha confermato la sua raccomandazione di non rinnovare l'autorizzazione all'immissione in commercio subordinata a condizioni di Translarna® (ataluren) per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne [1].

Translarna®, autorizzato nell'Unione Europea (European Union, UE)  il 31 luglio 2014, è stato indicato per il trattamento di pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne, causata da una "mutazione nonsenso" nel gene della distrofina. Questa malattia genetica rara e grave provoca il progressivo indebolimento e la perdita di funzionalità muscolare, spesso portando a gravi complicanze respiratorie o cardiache e, in ultima analisi, al decesso. Nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso si verifica un'interruzione precoce della produzione di distrofina normale, con formazione di una proteina non correttamente funzionante. Il principio attivo di Translarna®, ataluren, è progettato per consentire di bypassare la mutazione genetica e produrre una proteina distrofina funzionale [2].

Il CHMP ha basato la sua decisione sulla revisione dei risultati provenienti dallo studio 041, uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 360 pazienti di età pari o superiore a 5 anni affetti da distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso. Dopo 18 mesi, la distanza percorribile in sei minuti è diminuita di circa 82 metri nel gruppo di pazienti in trattamento con Translarna® rispetto ai 90 metri del gruppo che ha ricevuto il placebo. Tuttavia, va sottolineato che questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica, indicando che lo studio non ha confermato l'efficacia di Translarna® [3].

Anche i risultati di uno studio basato sull’analisi di dati provenienti da due registri distinti sono stati rilevanti nel corso del riesame effettuato dal CHMP. I pazienti del registro STRIDE, trattati con Translarna® per una media di 5,5 anni tra il 2015 e il 2022, hanno mostrato una perdita della capacità di camminare circa 3,5 anni più tardi rispetto ai pazienti del registro CINRG DNHS, i quali non hanno assunto Translarna® e sono stati seguiti nel periodo compreso tra il 2006 e il 2016 [4,5]. Tuttavia, è importante notare che il CHMP ha evidenziato limitazioni metodologiche che impediscono di trarre conclusioni definitive dai dati di questi registri.

Inoltre, il CHMP ha evidenziato che il meccanismo d'azione di Translarna® non è stato confermato attraverso ulteriori studi, mostrando un effetto molto limitato del farmaco sulla produzione della proteina distrofina [6].

Per queste ragioni, l’EMA ha concluso che i benefici di Translarna® non sono stati adeguatamente confermati e ha raccomandato di non rinnovare l'autorizzazione del medicinale per la distrofia muscolare di Duchenne. La Commissione Europea sarà ora responsabile di prendere una decisione finale, che sarà legalmente vincolante e avrà validità in tutti gli Stati membri dell'UE.

Tale raccomandazione sottolinea la necessità di sviluppare nuove opzioni terapeutiche efficaci per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne, una condizione per la quale al momento non sono disponibili altri medicinali autorizzati. I pazienti attualmente in terapia con Translarna® sono invitati a consultare i propri medici al fine di ottenere ulteriori informazioni sulla decisione e discutere delle opzioni di trattamento future [1].

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BIBLIOGRAFIA

$11.      EMA confirms recommendation for non-renewal of authorisation of Duchenne muscular dystrophy medicine Translarna – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-confirms-recommendation-non-renewal-authorisation-duchenne-muscular-dystrophy-medicine-translarna

$12.      Riassunto delle caratteristiche del prodotto – Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004154_043535_RCP.pdf&sys=m0b1l3

$13.      Long-Term Outcomes of Ataluren in Duchenne Muscular Dystrophy – Disponibile al link: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03179631

$14.      Mercuri, E., Muntoni, F., Osorio, A. N., Tulinius, M., Buccella, F., Morgenroth, L. P., Gordish-Dressman, H., Jiang, J., Trifillis, P., Zhu, J., Kristensen, A., Santos, C. L., Henricson, E. K., McDonald, C. M., Desguerre, I., STRIDE, & CINRG Duchenne Natural History Investigators (2020). Safety and effectiveness of ataluren: comparison of results from the STRIDE Registry and CINRG DMD Natural History Study. Journal of comparative effectiveness research, 9(5), 341–360. https://doi.org/10.2217/cer-2019-0171

$15.      Mercuri, E., Osorio, A. N., Muntoni, F., Buccella, F., Desguerre, I., Kirschner, J., Tulinius, M., de Resende, M. B. D., Morgenroth, L. P., Gordish-Dressman, H., Johnson, S., Kristensen, A., Werner, C., Trifillis, P., Henricson, E. K., McDonald, C. M., & STRIDE and CINRG DNHS investigators (2023). Safety and effectiveness of ataluren in patients with nonsense mutation DMD in the STRIDE Registry compared with the CINRG Duchenne Natural History Study (2015-2022): 2022 interim analysis. Journal of neurology, 270(8), 3896–3913. https://doi.org/10.1007/s00415-023-11687-1

$16.      Berger, J., Li, M., Berger, S., Meilak, M., Rientjes, J., & Currie, P. D. (2020). Effect of Ataluren on dystrophin mutations. Journal of cellular and molecular medicine, 24(12), 6680–6689. https://doi.org/10.1111/jcmm.15319