Farmacovigilanza

Rischio di eventi avversi gastrointestinali associati agli agonisti del recettore del GLP-1 usati per la perdita di peso.

Nel mese di ottobre 2023 è stato pubblicato sulla rivista scientifica JAMA uno studio recentemente condotto, da cui è emerso che l’uso di agonisti del GLP-1 per ottenere perdita del peso corporeo risultava associato ad un aumento del rischio di pancreatite, gastroparesi e ostruzione intestinale rispetto all’uso di bupropione-naltrexone [1].

Gli agonisti del peptide-1-simil-glucagone (GLP-1 RA) hanno tutti meccanismi d'azione comuni. Tali farmaci sono agenti incretino-mimetici, principalmente raccomandati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Stimolando i recettori del GLP-1, questa classe di farmaci è, infatti, in grado di abbassare la glicemia, aumentando la secrezione di insulina indotta dall'iperglicemia e sopprimendo il rilascio di glucagone nell'iperglicemia [2]. Oltre agli effetti ipoglicemizzanti ed endocrini, i GLP-1 RA sono responsabili di azioni aggiuntive, che ne hanno promosso l’utilizzo per il controllo del peso corporeo. In particolare, questi inducono anche un rallentamento dello svuotamento gastrico, aumentano la sensazione di sazietà e diminuiscono la sensazione di fame, inducendo di conseguenza una ridotta assunzione di cibo da parte dei pazienti. Tali effetti sono dovuti all’espressione dei recettori del GLP-1 a livello del sistema nervoso centrale, compresa l’area del cervello che regola al sensazione di appetito [3, 4].

Alla luce di tali effetti, due GLP-1 RA (liraglutide e semaglutide) sono stati autorizzati rispettivamente nel 2015 e nel 2022 per il trattamento dell’obesità o del sovrappeso. In particolare, le specialità medicinali Saxenda^® (liraglutide) e Wegovy^® (semaglutide) sono stati autorizzati per il controllo del peso in adulti obesi (con un indice di massa corporea (IMC) ≥ 30 kg/m²), o in sovrappeso (IMC ≥27 kg/m² a <30 kg/m²) in presenza di almeno una comorbilità correlata al peso (ad es. prediabete, diabete mellito di tipo 2, ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva notturna o malattie cardiovascolari). Tali prodotti sono stati anche autorizzati per il trattamento di adolescenti (≥ 12 anni) obesi (IMC ≥ 95° percentile) o con peso corporeo superiore a 60 kg [5,6].

Ad oggi si sta assistendo nella pratica clinica ad un incrementato (e spesso anche improprio) utilizzo di tali farmaci per ottenerne l’effetto dimagrante. Così come per qualsiasi altro farmaco, anche i GLP-1 RA sono associati a dei possibili rischi, e quando non appropriatamente utilizzati, i pazienti risultano esposti a potenziali rischi non opportunamente controbilanciati dai superiori benefici attesi.

Tra i possibili rischi associati alla terapia con GLP-1 RA, quello gastrointestinale è stato messo in evidenza da precedenti studi in pazienti con diabete. Tali eventi avversi gastrointestinali includono pancreatite, malattia biliare, ostruzione intestinale e gastroparesi. Poiché i pazienti diabetici hanno un rischio al basale più elevato di eventi avversi gastrointestinali, lo studio recentemente pubblicato è stato condotto per verificare se tale rischio gastrointestinale differisse nei pazienti in trattamento con GLP-1RA per indicazione differente dal diabete.          
Pertanto, tale studio è stato condotto per esaminare l’insorgenza di eventi avversi gastrointestinali tra i pazienti che avessero assunto agonisti del GLP-1 tra il 2006 e il 2020 per ridurre il peso corporeo. In particolare, sono stati presi in esame i seguenti eventi avversi gastrointestinali: malattia biliare (inclusa colecistite, colelitiasi e coledocolitiasi), pancreatite (inclusa pancreatite da calcoli biliari), ostruzione intestinale o gastroparesi (definita dall’uso di un codice o di un agente di promotilità).

Per la conduzione di tale studio è stato utilizzato un ampio database, nel quale confluiscono la maggior parte delle prescrizioni ambulatoriali e le diagnosi mediche (classificate secondo il sistema internazionale ICD-9 o ICD-10) negli Stati Uniti. Nella coorte sono stati inclusi pazienti obesi che fossero nuovi utilizzatori di semaglutide (n=613), liraglutide (n= 4.144) o bupropione-naltrexone (n=654), un altro agente dimagrante non correlato agli agonisti del GLP-1, scelto come trattamento di confronto.

Poiché la semaglutide è stata commercializzata per la perdita di peso dopo il periodo di studio (2021), al fine di selezionare i soli pazienti obesi, sono stati inclusi nello studio solo gli utilizzatori di agonisti del GLP-1 e bupropione-naltrexone che avessero un codice di malattia di obesità nei 90 giorni precedenti o fino a 30 giorni dopo l'ingresso nella coorte, escludendo quelli con codice per patologia diabetica o codice del farmaco antidiabete.

Dall’analisi del database è emerso che i GLP-1 RA assunti per ottenere una riduzione del peso corporeo risultano associati ad un aumentato rischio di pancreatite, gastroparesi, e ostruzione intestinale rispetto all'uso di bupropione-naltrexone, ma non di malattia biliare [1].

In sintesi, sebbene gli agonisti del recettore del GLP-1 rappresentano un'opzione promettente per la gestione del peso, è importante considerare i potenziali rischi gastrointestinali associati al loro utilizzo. La ricerca potrebbe portare a una migliore comprensione di come gestire tali rischi e ottimizzare l'efficacia di questi farmaci per la perdita di peso.

Dato l’ampio utilizzo di questi farmaci, questi eventi avversi, sebbene rari, devono essere presi in considerazione dai pazienti che stanno pensando di utilizzarli per la perdita di peso perché in tal caso la valutazione del rapporto rischio/beneficio per questo gruppo di pazienti potrebbe differire rispetto a coloro che li utilizzano per il diabete.

Bibliografia

[1] Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA. 2023 Oct 5:e2319574. doi: 10.1001/jama.2023.19574.

[2] Nauck, M. A., Quast, D. R., Wefers, J., & Meier, J. J. (2021). GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes - state-of-the-art. Molecular metabolism, 46, 101102. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101102.

[3] Smith J. K. (2018). Exercise, Obesity and CNS Control of Metabolic Homeostasis: A Review. Frontiers in physiology, 9, 574. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00574

[4] Drucker DJ. GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity. Mol Metab. 2022 Mar;57:101351. doi: 10.1016/j.molmet.2021.101351. Epub 2021 Oct 6. PMID: 34626851; PMCID: PMC8859548.

[5] Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Saxenda^®. Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000085_044018_RCP.pdf&sys=m0b1l3

[6] Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Wegovy ^®. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/wegovy-epar-product-information_it.pdf