Topiramato in gravidanza e disturbi del neurosviluppo: il PRAC raccomanda nuove misure per evitare l’esposizione al topiramato in gravidanza.
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In data 01 settembre 2023, in seguito ad una revisione dei dati di sicurezza recentemente conclusa, sono state pubblicate sui portali web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) le nuove misure per evitare l’esposizione al topiramato durante la gravidanza fornite dal Comitato per la sicurezza dell’EMA (PRAC) [1, 2].
Il topiramato è un farmaco, autorizzato in Europa per la prima volta nel 2000, che risulta ad oggi indicato per il trattamento dell’epilessia e per la prevenzione dell’emicrania. In alcuni paesi dell’Unione Europea, tale medicinale viene utilizzato anche in combinazione con la fentermina per la riduzione del peso [1].
Sebbene l’esatto meccanismo d’azione risulta ad oggi non completamente chiarito, sono stati identificati diverse proprietà di tale farmaco che possono contribuire alla sua efficacia antiepilettica [3]. In particolare, il topiramato è risultato capace di bloccare sia i canali Na+ voltaggio-dipendenti che i canali Ca2+ voltaggio-dipendenti (di tipo L), di potenziare i sistemi inibitori mediati dal GABA e di antagonizzare i recettori di aminoacidi eccitatori [4].
È ben noto che tale farmaco, quando assunto in gravidanza, attraversi la placenta e risulti associato ad un rischio 3 volte maggiore di malformazioni congenite (in particolare labio/palatoschisi, ipospadia e anomalie a carico di vari apparati dell'organismo) e a ritardo della crescita fetale. Infatti, tra i neonati esposti in grembo a tale farmaco è stata riscontrata una maggiore prevalenza di basso peso alla nascita (<2,500 kilogrammi) e di neonati piccoli per età gestazionale (SGA (Small for Gestational Age), definito come peso alla nascita al di sotto del 10° percentile corretto per la loro età gestazionale, stratificato per sesso) [3].
Recentemente, due studi pubblicati nel 2022 e nel 2023 sulla rivista scientifica internazionale JAMA Neurology hanno suggerito un rischio da due a tre volte maggiore di disturbi dello sviluppo neurologico per i bambini nati da madri con epilessia e che sono stati esposti al topiramato nel grembo materno rispetto ai bambini nati da madri con epilessia che non assumevano farmaci antiepilettici. I disturbi del neurosviluppo includevano in particolare disturbi dello spettro autistico, disabilità intellettiva o disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) [5,6]. Contrariamente, un terzo studio non ha evidenziato un aumento del rischio di tali esiti nei bambini nati da madri esposte a topiramato in gravidanza rispetto ai bambini nati da donne con epilessia che non assumevano farmaci antiepilettici [7].
Questi tre recenti studi osservazionali sono stati inclusi nella revisione di sicurezza condotta dal PRAC, iniziata a settembre 2022. A conclusione di tale revisione, il PRAC ha confermato un possibile aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo nei bambini esposti in utero al topiramato, indicando ulteriori restrizioni all'uso del topiramato e un nuovo programma di prevenzione della gravidanza da attuare per evitare l’esposizione al farmaco in utero.
Si riportano di seguito, le raccomandazioni fornite dal PRAC in merito all’uso del topiramato in donne in gravidanza e in età fertile [1].
- Nella prevenzione dell’emicraniae come trattamento per il controllo del peso, il topiramato è controindicato durante la gravidanza.
Il topiramato deve essere interrotto se la paziente inizia una gravidanza o sta pianificando una gravidanza.
Le pazienti in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento con topiramato. - Nel trattamento dell’epilessia, il topiramato è controindicato durante la gravidanza a meno che non esista un trattamento alternativo adeguato.
Il topiramato è controindicato anche nelle donne in età fertile affette da epilessia che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci. L'unica eccezione è una donna per la quale non esiste un'alternativa adeguata ma che sta pianificando una gravidanza e che è stata pienamente informata sui rischi derivanti dall'assunzione di topiramato durante la gravidanza. - Indipendentemente dall’indicazione, il topiramato deve essere usato nelle donne in età fertile solo quando sono soddisfatte le seguenti condizioni del programma di prevenzione della gravidanza:
- un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento;
- consulenza sui rischi del trattamento con topiramato e sulla necessità di una contraccezione altamente efficace durante il trattamento;
- una revisione del trattamento in corso almeno una volta all'anno mediante la compilazione di un modulo di sensibilizzazione sui rischi.
Per confermare che sono state adottate le misure appropriate, i pazienti e i prescrittori dovranno compilare questo modulo all'inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale, verificando se la paziente sta pianificando una gravidanza o è rimasta incinta durante il trattamneto. È necessario garantire che il paziente sia pienamente informato e abbia compreso i rischi e le misure da adottare [1].
Riferimenti bibliografici e sitografici
[1] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/topiramate#key-facts-section
[3] Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Topamax. Disponibile al link https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_001445_032023_RCP.pdf&sys=m0b1l3
[4] F. Rossi, V. Cuomo, C. Riccardi. Farmacologia. Principi di base e applicazioni terapeutiche. Edizioni Minerva Medica, 2023
[5] Bjørk M, Zoega H, Leinonen MK, et al. Associazione tra esposizione prenatale ai farmaci anticonvulsivanti e rischio di autismo e disabilità intellettiva. JAMA Neurol. 2022 1 luglio;79(7):672-681. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.1269.
[6] Dreier JW, Bjørk M, Alvestad S, et al. Esposizione prenatale ai farmaci anticonvulsivanti e incidenza di disturbi psichiatrici ad esordio nell'infanzia e nell'adolescenza. JAMA Neurol. 2023 1 giugno;80(6):568-577. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.0674.
[7] Hernandez-Diaz S, Straub L, Bateman B, et al. Topiramato durante la gravidanza e il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini. In: ABSTRACTS of ICPE 2022, 38a conferenza internazionale sulla farmacoepidemiologia e la gestione del rischio terapeutico (ICPE), Copenhagen, Danimarca, 26–28 agosto 2022. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2022; 31 Suppl 2:3-678.
