Farmacovigilanza

Nota Informativa Importante AIFA: rischio potenziale di aritmia e tossicità riproduttiva derivanti dall’esposizione all’eccipiente clorbutanolo

In data 30/03/2023 è stata pubblicata sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) una Nota

Informativa Importante (NII), in collaborazione con l’azienda Ferring S.p.A., sul rischio potenziale di aritmia e tossicità riproduttiva derivanti dall’esposizione all’eccipiente clorbutanolo presente all’interno del Prodotto Medicinale Mirin/DDAVP 500 mcg/ml spray nasale.

Mirin/DDAVP 500 mcg/ml spray nasale è un farmaco a base di desmopressina, un analogo sintetico dell’ormone antidiuretico naturale, indicato per il trattamento del diabete insipido ipofisario, idiopatico o sintomatico; poliuria e polidipsia post-chirurgiche, reversibili o permanenti. Trova, inoltre, impiego nella diagnostica come per la diagnosi differenziale del diabete insipido. La desmopressina è un agonista selettivo del recettore V2 della vasopressina presente in tutti i dotti collettori e nei tubuli contorti distali dei reni [1]. Il recettore V2 è un recettore accoppiato alla proteina Gs, che, quando attivato, si traduce in una cascata di segnali di adenilciclasi, provocando un aumento dell'adenosina monofosfato ciclico (cAMP) nelle cellule del tubulo renale, con conseguente aumento della permeabilità all'acqua. Questa attività porta ad una diminuzione del volume delle urine e ad un aumento dell'osmolalità delle urine. Minirin/DDAVP 50mcg/ml spray nasale, soluzione contiene l’agente stabilizzante clorbutanolo.

La NII dell’AIFA fa seguito ad una Safety Working Party recommendations del 17/03/2021 [2] nel quale l’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha evidenziato diversi potenziali effetti tossici del clorbutanolo, quali sonnolenza, lentezza del linguaggio, disartria, lentezza dei riflessi, disorientamento, coma, ipertonia generalizzata, iperreflessia, ipersalivazione e trisma. Inoltre, è emerso che il clorobutanolo può indurre reazioni di ipersensibilità, ipotensione e prolungamento dell’intervallo QT.

Per quanto riguarda la cardiotossicità EMA riporta uno studio pubblicato [3] nel quale il clorobutanolo esercita un effetto diretto sul miocardio per azione di eccitazione della membrana e contrattilità depressa in vitro su rospo, rana o miocardio di ratto.

Inoltre, nel medesimo studio si evidenzia che il clorobutanolo (500 μg/ml ~2,8 mM) causa una diminuzione del 30% dell'ampiezza della contrazione e un aumento del 20% della durata del potenziale d'azione. Questi effetti prodotti dal clorobutanolo si sono manifestati rapidamente, comparendo entro 15 secondi e raggiungendo lo stato stazionario entro 5-10 minuti.

Una recente revisione affronta la questione di quali formulazioni endovenose di farmaci sul mercato statunitense contengano clorobutanolo e se risultino associati al rischio di aritmie e Torsioni di Puntas (TdP) [4]. Gli autori evidenziano nove farmaci (metadone, epinefrina, papaverina, ossitocina, vasopressina, testosterone, estradiolo, isoniazide e desmopressina) contenenti 2,5 mg/mL o 5,0 mg/mL di clorobutanolo. Per tutti e nove i farmaci il prolungamento dell'intervallo QT o TdP è stato riportato nel sistema di segnalazione degli eventi avversi (FAERS) della FDA e per cinque lo stesso è stato riportato in PubMed. Due dei nove farmaci avevano segnali positivi (mediante analisi di sproporzionalità) per TdP in FAERS (EB05 2,88 e 23,81, rispettivamente) e quattro sono stati riportati in articoli pubblicati come farmaci sospetti nei casi di TdP. L'esposizione alla dose raccomandata variava da 2 a 500 mg/giorno di clorobutanolo.

EMA conclude, quindi, che il clorobutanolo è un bloccante hERG, che agisce in sinergia con i bloccanti dei pori somministrati contemporaneamente. I dati provenienti dal database FAERS dell’FDA e i dati pubblicati in letteratura indicano un rischio di prolungamento dell'intervallo QT o aritmie TdP per diversi farmaci applicati EV conservati con clorobutanolo (intervallo di dose 2-500 mg/die clorobutanolo, rispettivamente 0,04-10 mg/kg di peso corporeo/giorno). Poiché mancano dati preclinici in vivo e studi clinici sul QT con clorobutanolo, non è possibile trarre conclusioni definitive sulla sicurezza cardiaca. Tuttavia, sulla base dei dati disponibili, non può essere escluso un rischio cardiotossico delle formulazioni endovenose contenenti clorobutanolo, specialmente se somministrate insieme a bloccanti hERG come il metadone.

Inoltre, studi preclinici in vitro e in vivo hanno dimostrato che dosi elevate e ripetute di clorbutanolo possono causare tossicità riproduttiva. Non è noto in che misura il clorbutanolo sia assorbito dopo somministrazione nasale ma, se completamente assorbito, l’esposizione stimata supera la soglia di esposizione giornaliera consentita di 0,5 mg/giorno. Per evitare potenziali effetti dannosi in seguito ad esposizione al clorbutanolo, l’utilizzo di Minirin/DDAVP 50mcg/ml spray nasale deve essere preso in considerazione solo in situazioni in cui formulazioni alternative di desmopressina non siano adatte all’uso.

Pertanto, l’azienda Ferring S.p.A. ha provveduto all’aggiornamento delle informazioni sul prodotto. In particolare:

Aggiornamento della sezione 4.4 (Avvertenze speciali e precauzioni d’uso) del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) per evidenziare il potenziale rischio di prolungamento dell’intervallo QT e tossicità riproduttiva dopo esposizione al clorbutanolo e per evidenziare che Minirin/DDAVP 50mcg/ml spray nasale, soluzione deve essere preso in considerazione solo in situazioni in cui formulazioni alternative di desmopressina non siano adatte all’uso.

• Aggiornamento della sezione 4.6 (Gravidanza e allattamento) del RCP per sottolineare che Minirin/DDAVP 50mcg/ml spray nasale, soluzione contenente clorbutanolo non deve essere utilizzato durante la gravidanza o in donne che intendono iniziare una gravidanza.

• Aggiornamento della sezione 5.3 (Dati di sicurezza preclinici) del RCP con le informazioni relative ai dati preclinici sulla tossicità riproduttiva in seguito alla somministrazione di dosi elevate e ripetute di clorbutanolo nei ratti.

L’AIFA coglie l’occasione per ricordare l’importanza del trattamento del diabete insipido. In accordo a quanto riportato in RCP, le formulazioni nasali di desmopressina devono essere utilizzate solo in pazienti a cui non è possibile somministrare formulazioni orali. Pertanto, nonostante il potenziale rischio di prolungamento QT e l’associato rischio di aritmia e la possibile tossicità riproduttiva dell’eccipiente clorbutanolo, i benefici della somministrazione di Minirin/DDAVP 50mcg/ml spray nasale continuano a superare questi potenziali rischi in pazienti non in grado di ottenere una titolazione ottimale con le formulazioni orali di desmopressina.

BIBLIOGRAFIA

$11.       McCarty TS, Shah AD. Desmopressin. 2022 May 8. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–. PMID: 32119469.

$12.       SWP response to CMDh questions on chlorobutanol, 17-March 2021, EMA/CHMP/SWP/482438/2020 corr. 1* https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientificguideline/chmp-safety-working-partys-response-cmdh-questions-chlorobutanol_en.pdf

$13.       Hanson BA. Chlorobutanol. Handbook of pharmaceutical excipients, 6th Edition. Feb 2009. p166- m16 Hermsmeyer K, Aprigliano O. Effects of chlorobutanol and bradykinin on myocardial excitation. Am J Physiol. 1976;230(2):306-310.

$14.       Woosley RD, Romero K, Heise CW, Gallo T, Tate J, Woosley RL. Drug Safety 2019, 42:907–913.