Farmacovigilanza

Nota Informativa AIFA sull’ interferenza della biotina nei test di funzionalità tiroidea.

In data 01/03/2023 è stata pubblicata sul portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in accordo con le aziende titolari di prodotti medicinali contenenti levotiroxina, una Nota Informativa Importante (NII) sull’interferenza della biotina con gli immunodosaggi tiroidei basati sull'interazione biotina/streptavidina, metodiche comunemente utilizzate nella pratica clinica per la misurazione della funzionalità tiroidea e per il monitoraggio terapeutico dei farmaci a base di levotiroxina [1].

La biotina è una vitamina essenziale e funge da cofattore per enzimi carbossilasi che catalizzano alcuni passaggi critici nel metabolismo degli acidi grassi, del glucosio e degli amminoacidi. Altri ruoli fisiologici della biotina comprendono le modificazioni degli istoni, la regolazione genica (modificando l'attività dei fattori di trascrizione) e la segnalazione cellulare.

Gli integratori e i farmaci a base di biotina trovano utilizzo nelle affezioni cutanee a carattere seborroico e desquamativo. In particolare, nell’adulto per dermatite seborroica, acne, alopecia di varia natura; nel bambino per dermatiti localizzate come le dermatiti da pannolino, arrossamenti delle pieghe cutanee, crosta lattea, dermatiti generalizzate come la sindrome di Leiner-Moussous e affezioni legate a carenza vitaminica, tra le quali si ricorda ad esempio la glossite con problemi digestivi [2].

Le aziende valutano continuamente la sicurezza dei farmaci attraverso rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) che sono condivisi e valutati dal Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) della Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA).

Nello specifico, con la presente NII l’AIFA ha rivalutato il rischio di interferenza della biotina con gli immunodosaggi tiroidei basati su un'interazione biotina/streptavidina, producendo risultati falsamente ridotti o aumentati [1].

Malgrado la ragione non sia ancora chiara, non tutti gli immunodasaggi basati sul principio biotina-streptavidina sono equamente vulnerabili a questo tipo di interferenza.
E’ ragionevole supporre che maggiore sia la concentrazione della biotina libera nel campione, maggiore sia l’interferenza.

L’uso sempre più comune di integratori di biotina in dosi elevate e la prevalenza di ipotiroidismo, espongono al rischio potenziale di una gestione inappropriata dei pazienti dettata da questi risultati mendaci.         
Alla luce di ciò, l'AIFA ribadisce che è particolarmente importante accertare l’eventuale assunzione di biotina. L’AIFA, quindi, raccomanda ai pazienti che assumono o hanno assunto prodotti contenenti biotina, di informare il proprio medico prima che prescriva esami per la tiroide e il personale di laboratorio quando è richiesto un esame della funzionalità tiroidea, che nel caso fossero disponibili, utilizzerà esami alternativi non sensibili a interferenze con biotina.I pazienti dovrebbero anche essere consapevoli del fatto che anche altri prodotti, come multivitaminici o integratori per capelli, pelle e unghie, potrebbero contenere biotina e influenzare i risultati dei loro esami di laboratorio per la valutazione della funzionalità tiroidea.

Anche per quei pazienti che potrebbero necessitare di una dose specifica di levotiroxina, come le donne in gravidanza, i bambini, gli anziani e i pazienti monitorati per carcinoma tiroideo residuo o recidivante, deve essere presa in considerazione una possibile interferenza con biotina nell' interpretazione dei risultati degli esami di laboratorio, specialmente se si osserva una mancata coerenza con il caso clinico. Allo stesso modo, per i pazienti sottoposti a levotiroxina post-tiroidectomia o con iperfunzione tiroidea trattati con radioiodio o farmaci antitiroidei, si devono osservare le stesse raccomandazioni previste per le altre categorie di pazienti.

Le informazioni relative ai medicinali a base di levotiroxina saranno aggiornate e saranno rese disponibili dettagli ancora più completi su tale interferenza e particolari raccomandazioni saranno rivolte a medici (in quanto prescrittori) e ai pazienti che assumono prodotti contenenti biotina che dovranno sottoporsi a immunodosaggi tiroidei.

La NII conclude invitando soprattutto gli operatori sanitari alla segnalazione di eventuali sospette reazioni avverse tramite il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. L’invito è ovviamente esteso anche ai pazienti/cittadini, in quanto la segnalazione di sospette reazioni avverse che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale consente il monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale ed è importante per garantire la sicurezza del paziente.

Focus sul meccanismo di interferenza

Alla fine del secolo scorso ha cominciato a diffondersi l’impiego di sistemi che sfruttano la capacità della biotina di legarsi con grande affinità alla streptavidina, che si trova in Streptomyces avidinii.

Il meccanismo dell'interferenza della biotina nel dosaggio immunologico può essere in formato “sandwich” o non competitivo, in cui l’analita viene legato tra due anticorpi altamente specifici, o in formato competitivo, in cui l’analita non marcato (generalmente l’antigene) presente nel campione compete con l’antigene marcato dell’immunodosaggio nel legame all’anticorpo specifico.

Quando il legame biotina-streptavidina viene utilizzato come parte di un immunodosaggio in formato "sandwich", la biotina in eccesso nel campione può bloccare il legame degli anticorpi biotinilati ai siti di legame della biotina sulla fase solida rivestita di streptavidina, determinando risultati falsamente bassi. Al contrario, per gli immunodosaggi "competitivi", l'eccesso di biotina nel campione può bloccare il legame dell'analita biotinilato ai siti di legame della biotina sulla fase solida rivestita con streptavidina, determinando risultati falsamente elevati. Quindi, il meccanismo di interferenza è abbastanza semplice e si riferisce alla perdita di segnale nel dosaggio immunologico poiché la biotina nel campione del paziente si lega e blocca i reagenti biotinilati che vengono catturati dai siti di legame della biotina sulla fase solida rivestita di streptavidina [3].

Referenze

1.Nota informativa su interferenza biotina con esami laboratorio funzionalità tiroidea https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1804929/2023.03.01_NII_levotiroxina.pdf

2.Riassunto delle caratteristiche del prodotto DIATHYNIL (Biotina) 5 mg compresse – Disponibile al link: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004375_028702_RCP.pdf&sys=m0b1l3

3. Colon, P. J., & Greene, D. N. (2018). Biotin Interference in Clinical Immunoassays. The journal of applied laboratory medicine, 2(6), 941–951. https://doi.org/10.1373/jalm.2017.024257.