Comunicato EMA: nuove misure per ridurre il rischio di gravi effetti collaterali associati agli inibitori della Janus chinasi nel trattamento dei disturbi infiammatori cronici.
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In data 11 Novembre 2022, il Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha approvato le misure di minimizzazione del rischio di gravi effetti collaterali associati agli inibitori della Janus chinasi (JAK) nel trattamento dei disturbi infiammatori cronici, raccomandate dal Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) di EMA [1].
Gli inibitori della Janus chinasi ad oggi autorizzati in Europa includono Cibinqo® (abrocitinib), Jyseleca® (filgotinib), Olumiant® (baricitinib), Rinvoq® (upadacitinib) e Xeljanz® (tofacitinib).
Tali farmaci vengono utilizzati nel trattamento di diverse patologie infiammatorie croniche, quali artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, colite ulcerosa, dermatite atopica. Si tratta di una classe di farmaci che agisce inibendo l'attività di uno o più componenti della famiglia di enzimi JAK, delle tirosin-chinasi non recettoriali che trasducono il segnale mediato dalle citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT, svolgendo un ruolo importante nel processo infiammatorio.
A febbraio 2022, il PRAC ha avviato la revisione dei risultati relativi allo studio clinico ORAL Surveillances [1] condotto al fine di verificare l’associazione tra l’uso degli inibitori delle JAK chinasi e l’insorgenza di gravi effetti collaterali. Tale studio, pubblicato sulla rivista medica The New England Journal of Medicine, ha analizzato il rischio di effetti cardiovascolari e oncogeni in pazienti affetti da artrite reumatoide, associato al trattamento con l’inibitore delle JAK chinasi tofacitinib (Xeljanz®) rispetto al trattamento con inibitori del TNF-alfa (adalimumab o etanercept). La conduzione di tale studio prospettico di sicurezza era stata richiesta dalla Food and Drug Administration, poiché durante lo sviluppo del farmaco era stato osservato un incremento dei livelli sierici di lipidi e dell'incidenza di tumori nei pazienti trattati con tofacitinib [1].
Complessivamente, per tale studio post-marketing, randomizzato, in aperto e di non inferiorità sono stati arruolati 4.362 pazienti, di età pari o superiore ai 50 anni, affetti da artrite reumatoide e che presentavano almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale. Tali pazienti sono stati randomizzati a ricevere tofacitinib per os (5 mg o 10 mg due volte al giorno) o un inibitore del TNF per via sottocutanea (adalimumab [40 mg ogni 2 settimane] o etanercept [50 mg una volta alla settimana]). Dai risultati dello studio è emersa una maggiore incidenza di gravi effetti collaterali di tipo cardiovascolare (come infarto o ictus), cancro, coaguli di sangue nei polmoni e nelle vene profonde, infezioni gravi e morte in pazienti in trattamento con tofacitinib, rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF-alfa.
Accanto a questi dati, sono stati presi in considerazione anche i risultati preliminari dello studio osservazionale B023 che ha confrontato l’inibitore della JAK chinasi baricitinib (Olumiant®) con gli inibitori del TNF-alfa, mostrando anche in questo caso un aumento del rischio di patologie cardiovascolari nei pazienti in trattamento con inibitori della Janus chinasi [3].
Alla luce di questo, l'EMA ha concluso che questi aggiornamenti in merito ai profili di sicurezza e relative misure di minimizzazione del rischio vengano applicati a tutti gli usi approvati degli inibitori della JAK chinasi per disturbi infiammatori cronici.
In particolare:
$1- nel caso di persone di età pari o superiore a 65 anni, persone ad aumentato rischio di gravi problemi cardiovascolari (come infarto o ictus), fumatori o ex fumatori di lunga data (che hanno fumato per molto tempo nel passato) e quelli ad aumentato rischio di cancro, gli inibitori della JAK devono essere usati solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate;
$1- nel caso di pazienti con fattori di rischio per la formazione di coaguli nei polmoni e nelle vene profonde (tromboembolia venosa, TEV) diversi da quelli sopra elencati, si raccomanda cautela nell’utilizzo di tali farmaci;
$1- infine, le dosi devono essere ridotte (nei limiti del possibile) nei gruppi di pazienti a rischio di TEV, cancro o gravi problemi cardiovascolari.
Infine, si raccomandano esami periodici della pelle dei pazienti in trattamento con inibitori della JAK per verificare l’eventuale presenza di cancro alla pelle, in particolare per i pazienti a maggiore rischio.
Allo stesso modo, si raccomanda ai pazienti di contattare immediatamente il medico se in qualsiasi momento durante il trattamento, si avverte dolore o costrizione toracica (che può diffondersi a braccia, mascella, collo e schiena), mancanza di respiro, sudore freddo, sensazione di testa vuota, vertigini improvvise, debolezza di braccia e gambe o difficoltà di parola.
A seguito di questa revisione, saranno aggiornate le informazioni sul prodotto per gli inibitori della JAK chinasi ed il relativo materiale educazionale al fine di informare pazienti ed operatori sanitari.
Riferimenti bibliografici e sitografici
[2] Ytterberg, S. R., Bhatt, D. L., Mikuls, T. R., Koch, G. G., Fleischmann, R., Rivas, J. L., Germino, R., Menon, S., Sun, Y., Wang, C., Shapiro, A. B., Kanik, K. S., Connell, C. A., & ORAL Surveillance Investigators (2022). Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine, 386(4), 316–326. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2109927
