Nota Informativa Importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) circa disturbi della visione a seguito dell’utilizzo di Xalkori® (crizotinib).

In data 04/11/2022 AIFA, in collaborazione con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha informato gli operatori sanitari circa il rischio di comparsa di disturbi della visione conseguenti all’utilizzo di Xalkori®, il cui principio attivo è crizotinib [1].

Crizotinib è un medicinale antitumorale indicato per il trattamento di adulti affetti da un tipo di tumore polmonare chiamato carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), quando la malattia è in fase avanzata. Può essere utilizzato se il NSCLC è "ALK-positivo", il che significa che le cellule tumorali contengono alcuni cambiamenti che interessano il gene responsabile di una proteina chiamata ALK (chinasi del linfoma anaplastico). Viene utilizzato anche quando il NSCLC è "ROS1-positivo". Ciò significa che le cellule tumorali contengono cambiamenti che interessano il gene responsabile della proteina ROS1.

Crizotinib può anche essere usato per il trattamento di bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni con linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) ALK-positivo, un tipo di tumore del sangue, o con tumore miofibroblastico infiammatorio (IMT) ALK-positivo che non può essere rimosso chirurgicamente. L'IMT è un tumore solitamente benigno che colpisce un tipo di cellule muscolari chiamate miofibroblasti, che svolgono un ruolo importante nel processo di guarigione delle ferite.

ALK e ROS1 appartengono a una famiglia di proteine chiamate recettore tirosina chinasi (RTK), che sono coinvolte nella crescita delle cellule. Nei tumori "ALK-positivi" o "ROS1-positivi", la proteina ALK o ROS1 è attiva in modo anomalo e può promuovere la crescita incontrollata delle cellule e lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni che le riforniscono.

Crizotinib agisce principalmente bloccando l'attività di ALK o ROS1, anche quando è presente il cambiamento genetico, riducendo così la crescita e la diffusione del cancro in ALCL ALK-positivo e IMT e in entrambi i NSCLC ALK- e ROS1-positivo.

La Nota Informativa Importante fa seguito all’analisi degli studi clinici effettuati sui pazienti pediatrici a seguito dei quali, in data 28 ottobre 2022, crizotinib è stato indicato anche nei pazienti pediatrici (di età ≥ 6 e < 18 anni) in monoterapia per il trattamento di pazienti con ALCL sistemico recidivante o refrattario positivo per ALK, o di pazienti con IMT non resecabile positivo per ALK, recidivante o refrattario.

L'efficacia è stata valutata nello studio ADVL0912 (NCT00939770) [2], uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto in pazienti di età compresa tra 1 e ≤21 anni che includeva 26 pazienti con ALCL sistemico ALK-positivo recidivante o refrattario dopo almeno un trattamento sistemico. I pazienti hanno ricevuto crizotinib 280 mg/m2 (20 pazienti) o 165 mg/m2 (6 pazienti) per via orale due volte al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Ai pazienti è stato permesso di interrompere crizotinib per sottoporsi a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

L'efficacia si basava sul tasso di risposta obiettiva (ORR) e sulla durata della risposta valutati da un comitato di revisione indipendente. L'ORR nei 26 pazienti era dell'88% (IC 95%: 71, 96), con un tasso di remissione completa dell'81%. Dei 23 pazienti che hanno ottenuto una risposta, il 39% ha mantenuto la risposta per almeno 6 mesi e il 22% ha mantenuto la risposta per almeno 12 mesi.

I disturbi della visione, che rappresentano un rischio noto con l’utilizzo di crizotinib, sono stati

segnalati, nell’ambito degli studi clinici, nel 61% dei pazienti pediatrici con linfoma anaplastico a grandi cellule (Anaplastic Large Cell Lymphoma, ALCL) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) di tipo sistemico recidivante o refrattario oppure con tumore miofibroblastico infiammatorio (Inflammatory Myofibroblastic Tumour, IMT) non resecabile positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico).

Poiché i pazienti pediatrici potrebbero non segnalare o non accorgersi spontaneamente di eventuali disturbi della visione gli operatori sanitari sono tenuti ad avvisare informare pazienti e caregiver dei sintomi associati ai disturbi della visione (ad es. percezione di lampi di luce, visione annebbiata, sensibilità alla luce, mosche volanti) e del rischio di perdita della vista, e avvisarli della necessità di contattare il medico se si sviluppano sintomi visivi o perdita della vista.

I pazienti pediatrici devono essere monitorati per rilevare l’eventuale insorgenza di disturbi della visione. Prima di iniziare il trattamento con crizotinib è necessario effettuare un esame oftalmologico al basale, con esami di follow-up entro 1 mese, successivamenteogni 3 mesi e in caso si osservino nuovi sintomi che interessano la vista. La valutazione oftalmologica deve comprendere la misurazione della massima acuità visiva corretta, fotografie della retina, campi visivi, tomografia ottica a radiazione coerente (OCT) e altre valutazioni, se del caso.

Inoltre, per quel che concerne la gestione di eventuali eventi avversi a carico dell’occhio, nella Nota Informativa Importante AIFA viene indicato:

$1-          di prendere in considerazione una riduzione della dose di crizotinib nei pazienti che sviluppanopatologie dell’occhio di Grado 2. Inoltre, di sospendere il trattamento con crizotinib in attesa della valutazione di eventuali disturbi dell’occhio

$1-          di interrompere definitivamente il trattamento con crizotinib nel caso di eventi di Grado 3 o 4, a meno che non venga identificata un’altra causa.

AIFA coglie l’occasione per ricordare a tutti gli operatori sanitari l’importanza della segnalazione delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego.

Bibliografia

$1  1.       https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-xalkori-crizotinib-

$  2.      Foster JH, Voss SD, Hall DC, Minard CG, Balis FM, Wilner K, Berg SL, Fox E, Adamson PC, Blaney SM, Weigel BJ, Mossé YP. Activity of Crizotinib in Patients with ALK-Aberrant Relapsed/Refractory Neuroblastoma: A Children's Oncology Group Study (ADVL0912). Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3543-3548.

   

  

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