Nota Informativa Importante AIFA su TERLIPRESSINA: insufficienza respiratoria grave o fatale e sepsi/shock settico in pazienti con sindrome epatorenale di tipo 1 (HRS-1).
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In data 1 dicembre 2022, è stata pubblicata sul portale web dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) una Nota Informativa Importante (NII) relativa alla terlipressina.
La terlipressina è un analogo sintetico della vasopressina (nota anche come ormone antidiuretico ADH), un ormone endogeno secreto in seguito a stimoli osmotici, emodinamici ed endocrinologici.La terlipressina possiede attività vasocostrittrice nel sistema vascolare splancnico e sistemico e riduce, perciò, la pressione portale e il rischio di sanguinamento ipertensivo portale [1]. Proprio per questi effetti, le indicazioni terapeutiche della vasopressina includono: il trattamento delle emorragie da varici esofagee, il trattamento delle emorragie conseguenti a chirurgia (in particolare del tratto gastrointestinale e urogenitale) e il trattamento della sindrome epato-renale di tipo 1 (HRS-1). Tale sindrome è caratterizzata da insufficienza renale in rapida progressione che si verifica in pazienti con cirrosi scompensata e ascite [2]. L'opzione terapeutica più comunemente utilizzata per il trattamento di tale sindrome nei pazienti con cirrosi in tutto il mondo prevede terlipressina associata ad albumina [3], quest’ultima introdotta per migliorare ulteriormente il volume circolante effettivo e la ridotta gittata cardiaca [4].
A partire dal mese di gennaio 2022, su richiesta della Danimarca, il comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha avviato una revisione dei medicinali a base di terlipressina.
A tal proposito, sono stati revisionati i risultati dello studio CONFIRM. Tale studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza della terlipressina co-somministrata con l’albumina nel trattamento della HRS-1. In totale, 300 pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione, di cui 199 sono stati assegnati al gruppo terlipressina e 101 al gruppo placebo; l’albumina concomitante, inoltre, è stata somministrata a 165 pazienti (83%) nel gruppo terlipressina. Per quanto riguarda l’endpoint primario di efficacia, la percentuale di pazienti in cui è stato riscontrato la regressione di HRS era significativamente più alta per il gruppo in trattamento con terlipressina (32%) rispetto al gruppo placebo (17%). Tuttavia, la somministrazione di terlipressina non ha mostrato benefici per quanto concerne la mortalità a 90 giorni, identificata come endopoint secondario. Nell’ambito di tale studio, la causa più comune di morte era rappresentata dall’insufficienza respiratoria e l’incidenza di tale evento è stata maggiore nel gruppo terlipressina rispetto al gruppo placebo.Sebbene l’insufficienza respiratoria sia già un noto effetto collaterale della terlipressina, la novità introdotta da questo studio è rappresentata dalla frequenza, risultata superiore rispetto a quella precedentemente nota e riportata nel riassunto caratteristiche prodotto (RCP).
Pertanto, nella NII viene indicato di stabilizzare quei pazienti in cui insorgono difficoltà respiratorie o con un peggioramento dei problemi respiratori preesistenti prima della somministrazione della prima dose di terlipressina oppure, in alternativa, si può pensare di ridurre la dose di albumina umana, se utilizzata. Qualora i sintomi fossero gravi o non si risolvessero, la terlipressina deve essere interrotta.
Dallo studio è, inoltre, emerso che nel gruppo di trattamento con terlipressina rispetto al placebo sono stati riscontrati un maggior numero di eventi avversi, tra cui dolore addominale, nausea e diarrea, ed uno squilibrio in termini di eventi avversi di sepsi/shock settico, i quali non erano mai stati precedentemente associati alla terlipressina. Alla luce di ciò, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per eventuali segni e sintomi di infezione [5].
Ulteriori informazioni sono emerse per quel che concerne pazienti con HRS-1 e disfunzione renale avanzata (con livelli basali di creatinina[sCr] ≥ 442µmol/L (5.0 mg/dL)) o insufficienza epatica acuta (che insorge su una malattia epatica cronica (ACLF), di grado 3 e/o con un punteggio Model for End-stage Liver Disease (MELD) ≥39). In tali pazienti il trattamento con terlipressina è risultato meno efficace, e associato ad un aumento della mortalità e del rischio di eventi aversi. Pertanto, l’uso di medicinali a base di terlipressina deve essere evitata in tali pazienti.
Il PRAC ha infine revisionati i risultati emersi da un altro studio clinico, controllato, randomizzato, in open label, in cui sono stati confrontati due modalità di somministrazione della terlipressina: infusione endovenosa continua e boli endovenosi.In particolare, da tale studio è risultato chenei pazienti con cirrosi scompensata la terlipressina somministrata per infusione endovenosa continua risultava più vantaggiosa rispetto alla somministrazione per boli endovenosa, in quanto associata ad una minore incidenza di eventi avversi, incluso quelli gravi [6].
In conclusione, sulla base dei dati emersi dai suddetti studi e dopo un confronto con un gruppo di esperti nel campo della sindrome epatorenale di tipo 1, il PRAC ha stabilito che sarà necessario un aggiornamento delle informazioni del prodotto al fine di ridurre il rischio di insufficienza respiratoria e sepsi/shock settico quando la terlipressina è indicata per il trattamento della sindrome epatorenale di tipo 1.
Bibliografia
1. Jamil K, Pappas SC, Devarakonda KR. In vitro binding and receptor-mediated activity of terlipressin at vasopressin receptors V1 and V2. J Exp Pharmacol 2017;10:1-7.
2. Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007;56:1310-1318.
3. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53:397-417.
4. Angeli P, Merkel C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis. J Hepatol 2008;48(Suppl. 1):S93-S103.
5. Wong F, Pappas SC, Curry MP, et al. Terlipressin plus Albumin for the Treatment of Type 1 Hepatorenal Syndrome. N Engl J Med. 2021;384(9):818-828. doi:10.1056/NEJMoa2008290
6. Cavallin M, Piano S, Romano A, et al. Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome: A randomized controlled study. Hepatology. 2016;63(3):983-992. doi:10.1002/hep.28396.
