Rimegepant: primo antagonista del recettore peptidico correlato al gene della calcitonina (CGRP) approvato dalla Commissione Europea per il trattamento e la profilassi dell’emicrania.
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In data 25 aprile 2022 la Commissione Europea ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) in tutti i paesi membri, di Vydura® (rimegepant) per il trattamento acuto di emicrania con o senza aura negli adulti e per il trattamento preventivo di emicrania episodica negli adulti che hanno almeno 4 attacchi al mese [1]. In Italia, tale medicinale, è stato recentemente classificato ed inserito in Classe C(nn), dedicata ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità, ed è soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti individuati dai centri per la diagnosi e la terapia delle cefalee, neurologo (RRL) [2].
Vydura® è disponibile sotto forma di liofilizzato da collocare sulla o sotto la lingua, dove si dissolve. È assunto una volta al giorno per il trattamento e una volta ogni due giorni per la prevenzione dell’emicrania. Il principio attivo di Vydura®, rimegepant, si lega in maniera selettiva con elevata affinità al recettore umano del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e agisce da antagonista del recettore CGRP [3]. Il CGRP è un potente vasodilatatore e neurotrasmettitore antidolorifico che si trova in tutto il sistema nervoso centrale e periferico, ma è particolarmente comune nei gangli del trigemino. I livelli di CGRP sono elevati durante gli episodi di emicrania e la somministrazione del peptide può indurre emicranie in pazienti sensibili. Per questo motivo gli antagonisti del recettore CGRP sono stati sviluppati come farmaci potenziali nel trattamento dell’emicrania, sia come terapia preventiva per ridurre il tasso di emicrania che per il trattamento degli attacchi acuti. Tra gli antagonisti del recettore CGRP analoghi del rimegepant farmaco che appartiene alla famiglia dei gepants (da preferire ai triptani perché danno meno effetti tossici a livello cardiovascolare) utilizzati per l’emicrania, ricordiamo atogepant, e ubrogepant disponibili in USA per la forma acuta e diversi anticorpi monoclonali anti-CGRP come erenumab, eptinezumab, galcanezumab utilizzati per prevenire efficacemente gli attacchi di emicrania [4].
L’efficacia e la sicurezza di rimegepant sono state valutate nello studio di fase 2/3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 92 centri negli Stati Uniti [5]. Lo studio comprendeva tre fasi: una fase di screening, che comprendeva un periodo di osservazione di 4 settimane, una fase di trattamento in doppio cieco di 12 settimane e una fase di estensione in aperto di 52 settimane. Sono stati reclutati uomini e donne di età ≥18 anni con almeno 1 anno di storia di emicrania con aura, emicrania senza aura o emicrania cronica e una presentazione iniziale di emicrania prima dei 50 anni. Durante il periodo di osservazione di 4 settimane, i partecipanti hanno utilizzato un diario elettronico per documentare l'occorrenza e la gravità degli attacchi di emicrania e un diario cartaceo per registrare l'uso di tutti i trattamenti per l'emicrania e, se una donna, le informazioni sul ciclo mestruale giornaliero. Dopo il periodo di osservazione, i partecipanti sono stati randomizzati all’utilizzo di rimegepant orale 75 mg o placebo per 12 settimane (fase di trattamento in doppio cieco) [6].
L'endpoint primario di efficacia era il cambiamento del numero medio di giorni di emicrania tra il periodo di screening di 4 settimane rispetto alla fase di trattamento in doppio cieco (settimane 9–12). Per l’efficacia, sono stati analizzati i dati dei partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose di rimegepant e che hanno riportato almeno 14 giorni di emicrania nel periodo di osservazione e almeno 14 giorni di emicrania in un intervallo di 4 settimane durante la fase di trattamento in doppio cieco. Coloro che hanno ricevuto almeno una dose di rimegepant sono stati analizzati per la sicurezza.
Tra il 14 novembre 2018 e il 30 agosto 2019, 1.591 partecipanti sono stati reclutati e valutati per l'idoneità; di questi, 747 sono stati randomizzati all’utilizzo di rimegepant (n=373) o placebo (n=374). Seicentonovantacinque partecipanti sono stati inclusi nell'analisi per l'efficacia, di cui 348 sono stati assegnati rimegpant e 347 sono stati assegnati placebo. Rimegepant è risultato superiore al placebo per quanto riguarda l'endpoint primario. La variazione rispetto al periodo di osservazione del numero medio di giorni di emicrania al mese durante le settimane 9–12 è stata di -4,3 giorni (IC 95% da –4,8 a –3,9) con rimegepant e di -3,5 giorni (–4 da ·0 a –3,0) con placebo (IC 95% da −1,46 a −0,20). 741 partecipanti hanno ricevuto rimegepant e sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza; 133 (36.0%) dei 370 pazienti che hanno ricevuto rimegepant hanno riportato un evento avverso, rispetto a 133 (36.0%) dei 371 che hanno ricevuto placebo. Sette (2.0%) partecipanti che hanno ricevuto rimegepant e quattro (1.0%) che hanno ricevuto placebo hanno interrotto lo studio a causa di un evento avverso; nessun paziente è morto.
Dallo studio è emerso che, assunto a giorni alterni, rimegepant è efficace per il trattamento preventivo dell'emicrania in quanto determina una riduzione del numero di giorni mensili di emicrania rispetto al placebo, nelle settimane tra la nona e la dodicesima nelle dodici di trattamento. La tollerabilità è risultata simile a quella del placebo e non sono stati rilevati problemi di sicurezza imprevisti o gravi. Infatti, gli eventi avversi di gravità lieve o moderata che si sono verificati in almeno il 2.0% dei partecipanti trattati con rimegepant sono stati nasofaringite, nausea, infezione del tratto urinario e infezione del tratto respiratorio superiore.
Infine, si sottolinea che rimegepant è un substrato del CYP3A4, della glicoproteina P (P-gp) e del trasportatore di efflusso BCRP (Breast Cancer Resistant Protein - proteina di resistenza del cancro al seno). Pertanto, tale farmaco non è raccomandato per l’uso concomitante con potenti inibitori o potenti o moderati induttori del CYP3A4. Infatti, farmaci inibitori del CYP3A4, come ad esempio claritromicina, itraconazolo, ritonavir, inducono un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rimegepant. Analogamente, le concentrazioni plasmatiche di rimegepant possono risultare aumentate nel caso di somministrazione concomitante con ciclosporina, verapamil, chinidina, quali esempi di inibitori di P-gp e del trasportatore di efflusso di BCRP. Al contrario, farmaci induttori del CYP3A4, come fenobarbital, rifampicina, erba di San Giovanni, bosentan, efavirenz o modafinil, ne diminuiscono le concentrazioni plasmatiche.
Rimegepant è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale, pertanto agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza.
Bibliografia
1. Pfizer - Pfizer and Biohaven’s VYDURA® (Rimegepant) Granted First Ever Marketing Authorization by European Commission for Both Acute Treatment of Migraine and Prophylaxis of Episodic Migraine - Disponibile al link: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biohavens-vydurar-rimegepant-granted-first-ever7
2. AIFA-www.aifa.gov.it- lista_farmaci_valutati_inserimento_classe_Cnn_30.06.2022.ods
3. EMA – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto – Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vydura-epar-product-information_it.pdf
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572432/ LiverToxClinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury/RIMEGEPANT.
5. Croop, R., Lipton, R. B., Kudrow, D., Stock, D. A., Kamen, L., Conway, C. M., Stock, E. G., Coric, V., & Goadsby, P. J. (2021). Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet (London, England), 397(10268), 51–60. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32544-7
6. ClinicalTrials - Efficacy and Safety Trial of Rimegepant for Migraine Prevention in Adults – Disponibile al link:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03732638
