Farmacovigilanza

Rischio di trombosi incluso infarto cerebrale in caso di interruzione improvvisa del trattamento con anagrelide cloridrato (Xagrid®): Nota Informativa Importante di AIFA

In data 22/02/2022 l’AIFA, in accordo con i titolari dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC), ha pubblicato una Nota Informativa Importante sul rischio di trombosi incluso infarto cerebrale in caso di interruzione improvvisa del trattamento con anagrelide cloridrato (Xagrid^®).

L’anagrelide cloridrato è un farmaco antineoplastico indicato per ridurre la conta piastrinica elevata nei pazienti con trombocitemia essenziale (TE) a rischio, i quali mostrano intolleranza nei riguardi della loro attuale terapia, oppure la cui conta piastrinica elevata non possa essere ridotta a un livello accettabile con l’attuale terapia.

Non è noto il meccanismo preciso con cui anagrelide porta alla riduzione della conta piastrinica. Negli studi condotti in colture cellulari, anagrelide ha soppresso l’espressione dei fattori di trascrizione quali GATA-1 e FOG-1, necessari per la megacariocitopoiesi, provocando in definitiva una riduzione della produzione piastrinica [1].

Il profilo di sicurezza dell’anagrelide è stato ampiamente descritto in letteratura. In particolare, Gotic et al. [2] Hanno recentemente riportato i risultati di uno studio multicentrico, di fase 3b, randomizzato, in aperto, di non inferiorità il cui obiettivo era la valutazione della sicurezza cardiaca, dell'efficacia e della tollerabilità del trattamento di prima linea con anagrelide o idrossiurea in pazienti con trombocitenia effenziale (TE) ad alto rischio per un periodo fino a 3 anni. Relativamente ai risultati di sicurezza gli autori riportano che l'incidenza di eventi trombotici o emorragici correlati alla malattia nella popolazione considerata era numericamente più alta nei pazienti in trattamento con anagrelide (41,1%) rispetto ai pazienti in trattamento con idrossiurea (23,5%). In totale, sette pazienti (9,6%) nel gruppo anagrelide e tre (4,4%) nel gruppo idrossiurea hanno manifestato eventi tromboemorragici maggiori. La differenza tra i gruppi derivava principalmente da cinque eventi trombotici in quattro pazienti trattati con anagrelide; un paziente in ciascuno gruppo presentava infarto cerebrale ed emiparesi e tre pazienti hanno avuto ictus ischemico. Quattro dei sette pazienti trattati con anagrelide con eventi tromboemorragici maggiori avevano una storia di trombosi o emorragia; nessuno dei tre pazienti con tali eventi nel gruppo idrossiurea aveva una storia simile. È stata eseguita un'analisi del modello di regressione di Cox multivariata post-hoc per identificare i fattori di rischio per eventi tromboemorragici maggiori. Il modello includeva sesso, età, conta piastrinica, storia di eventi tromboemorragici basati sulla storia di TE o sulla storia medica, eventi cardiovascolari precedenti, fattori di rischio definiti dall'OMS e precedente terapia anticoagulante/antiaggregante come covariate. Dopo l'aggiustamento per 13 fattori di rischio, i tassi di eventi tromboemorragici maggiori erano più elevati nei pazienti che ricevevano, piuttosto che non ricevevano, anticoagulanti concomitanti (p = 0,0002). I tassi erano anche più elevati nei pazienti con due o tre fattori di rischio specificati dall'OMS rispetto ai pazienti con un solo fattore di rischio (p = 0,0020).

La Nota Informativa Importante diramata da AIFA fa seguito all’analisi del database di safety dell’azienda Takeda, dalla quale sono emersi 15 casi di trombosi e infarto cerebrale a seguito del trattamento con Xagrid^® (anagrelide). Dall’analisi dei singoli casi è emerso che, nonostante alcuni di questi fossero dovuti ad una mancanza di efficacia o ad una dose di farmaco inadeguata, la maggior parte erano correlati ad un’interruzione improvvisa del trattamento che ha causato un rimbalzo improvviso della conta piastrinica, oltre i livelli basali, che poi si assesta dopo 1-2 settimane.

Di seguito si riporta il testo della Nota Informativa Importate diramata.

Nei pazienti trattati con anagrelide cloridrato:

• Vi è un aumentato rischio di complicanze trombotiche, compreso l'infarto cerebrale, in caso di interruzione improvvisa di anagrelide.

• L'interruzione improvvisa del trattamento deve essere evitata a causa del rischio di un improvviso aumento della conta piastrinica e di complicanze trombotiche potenzialmente fatali, come l’infarto cerebrale.

• In caso di interruzione del dosaggio o sospensione del trattamento, monitorare frequentemente la conta piastrinica (fare riferimento al paragrafo 4.4 dell'RCP del farmaco).

• Istruire i pazienti su come riconoscere i primi segni e sintomi indicativi di complicanze trombotiche, come un infarto cerebrale, e a rivolgersi al medico nel caso in cui si verificassero tali sintomi.

AIFA coglie l'occasione per ricordare a tutti gli operatori sanitari l'importanza della segnalazione delle sospette reazioni avverse a farmaci come strumento indispensabile per confermare il rapporto beneficio/rischio dei farmaci nelle reali condizioni di impiego.

Bibliografia

$1    1.      Xagrid^® (anagrelide cloridrato). Riassunto delle caratteristiche del Prodotto. https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_005531_036745_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

$1   2.      Mirjana Gotic,corresponding author1 Miklos Egyed, Liana Gercheva, Krzysztof Warzocha, Hans Michael Kvasnicka,5 Heinrich Achenbach, and Jingyang Wu. Cardiovascular Safety of Anagrelide Hydrochloride versus Hydroxyurea in Essential Thrombocythaemia.Cardiovasc Toxicol. 2021; 21(3): 236–247.

$1   3.      https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-xagrid-anagrelide-cloridrato-