Primo farmaco preventivo anti-COVID: Evusheld®, associazione di due anticorpi monoclonali (tixagevimab/cilgavimab). AIFA ne definisce le modalità e le condizioni di impiego in Italia.
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L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), con la Determina del 15 febbraio 2022 pubblicata in Gazzetta Ufficiale n. 42 del 19/02/2022, ha autorizzato la distribuzione temporanea del farmaco Evusheld® (a base dell'associazione di anticorpi monoclonali tixagevimab/cilgavimab) dell'azienda AstraZeneca per la prevenzione di COVID-19 negli adulti [1].
Al momento, Evusheld® è privo di una Autorizzazione all'Immissione in Commercio sia nel territorio nazionale che in quello europeo, ma è in corso una rolling review avviata dall’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) nel mese di ottobre 2021. Con la Determina del 15 febbraio, l’AIFA autorizza l’utilizzo di Evusheld® per la profilassi pre-esposizione di COVID-19 in soggetti di età pari o superiore a 12 anni con grave stato di compromissione del sistema immunitario e in presenza di un controllo sierologico completamente negativo (anticorpi IgG anti-Spike negativi). Inoltre, i pazienti sono eleggibili al trattamento se presentano almeno uno dei fattori di rischio individuati, rientrando in una delle seguenti categorie:
• pazienti che abbiano assunto nell’ultimo anno terapie che comportano deplezione dei linfociti B (ad es. rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, alemtuzumab)
• pazienti in trattamento con inibitori della tirosin-chinasi Bruton
• pazienti trattati con CarT
• pazienti trapiantati di cellule ematopoietiche che hanno una malattia di rigetto o che stanno assumendo farmaci immunosoppressori
• pazienti con malattia onco-ematologica in fase attiva
• pazienti trapiantati di polmone
• pazienti trapiantati di organo solido (diverso dal trapianto di polmone) entro 1 anno dal trapianto
• pazienti trapiantati di organi solidi con recente trattamento per rigetto acuto con agenti che riducono le cellule T o B
• pazienti con immunodeficienze combinate gravi
• pazienti con infezione da HIV non in trattamento e una conta dei linfociti T CD4 <50 cellule/mm3
• pazienti con altra compromissione del sistema immunitario che ha determinato mancata sieroconversione.
Gli anticorpi monoclonali presenti in Evusheld®, tixagevimab e cilgavimab, sono stati progettati per legarsi alla proteina spike di SARS-CoV-2. Infatti, tramite il legame con la suddetta proteina, si prevede che gli anticorpi monoclonali possano impedire al virus di penetrare nelle cellule provocando quindi l’infezione. Dal momento che i due anticorpi monoclonali si legano in siti diversi della proteina, si ritiene che il loro uso in associazione possa essere più efficace rispetto all’impiego dei singoli principi attivi in monoterapia.
Già la Food and Drug Administration (FDA) aveva rilasciato l’autorizzazione all’uso di emergenza (Emergency Use Authorization, EUA) per Evusheld® [2]. L’emissione dell’EUA si è basata sui risultati di uno studio in doppio cieco (PROVENT) condotto su 5172 adulti non vaccinati contro COVID-19 e ad alto rischio a causa della loro età (≥60 anni) o di una comorbidità (per esempio, obesità, BPCO, compromissione immunitaria) [3,4]. I soggetti arruolati sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere 150 mg di tixagevimab più 150 mg di cilgavimab o placebo. Nell’analisi di efficacia (con un follow-up mediano di 83 giorni) l’endpoint primario (COVID-19 sintomatico) si è verificato in 8 pazienti (0.2%) che hanno ricevuto la combinazione di anticorpi monoclonali e in 17 (1.0%) che hanno ricevuto il placebo. Risultati simili sono stati osservati in un’analisi post-hoc con un follow-up mediano di 6.5 mesi (0.3% vs 1.8%). Inoltre, non si è manifestata una sintomatologia grave o critica nel gruppo che ha ricevuto il trattamento rispetto ai 5 casi osservati nel gruppo di controllo. Nello stesso studio, è stata effettuata un’ulteriore analisi sul profilo di sicurezza, e si è osservato che i tassi di eventi avversi gravi e non gravi nel gruppo che ha ricevuto il trattamento e in quello con placebo erano simili. Gli eventi avversi più comuni con l’associazione tixagevimab/cilgavimab sono stati cefalea e affaticamento, ma nell’analisi post-hoc si è osservato un aumento dell’incidenza di eventi cardiaci gravi (infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e aritmia) nel gruppo trattato con i monoclonali rispetto al gruppo placebo (0.6% vs 0.2%).
Evusheld® si è dimostrato completamente attivo contro la variante Delta di SARS-CoV-2, ma la combinazione ha leggermente diminuito l'attività neutralizzante in vitro contro la variante Omicron (da 12 a 30 volte rispetto al virus ancestrale); il significato clinico di questa differenza resta da determinare.
Considerati i dati incoraggianti e anche i rischi legati al trattamento dell’associazione (tixagevimab/cilgavimab), nella Determina del 15 febbraio è precisato che la selezione del paziente è affidata ai medici di medicina generale, ai pediatri di libera scelta e ai medici delle USCA(R); la prescrivibilità del prodotto è limitata ai medici operanti nell'ambito delle strutture identificate a livello locale per la somministrazione; e si raccomanda il trattamento nell'ambito di una struttura ospedaliera o comunque in setting che consentano una pronta ed appropriata gestione di eventuali reazioni avverse gravi.
Riferimenti:
$11. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana. Numero 42, 15 febbraio 2022. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/961234/Determina_DG-87-2022_Evusheld.pdf
$12. US Food and Drug Administration. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes New Long-Acting Monoclonal Antibodies for Pre-exposure Prevention of COVID-19 in Certain Individuals. Disponibile al link: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-new-long-acting-monoclonal-antibodies-pre-exposure
$13. Clinical Trials. Phase III Double-blind, Placebo-controlled Study of AZD7442 for Pre-exposure Prophylaxis of COVID-19 in Adult. (PROVENT). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04625725. Disponibile al link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04625725
$14. US Food and Drug Administration. Fact sheet for health care providers: Emergency Use Authorization for Evusheld (tixagevimab co-packaged with cilgavimab). Disponibile al link: https://www.fda.gov/media/154701/download
$15. AstraZeneca. Evusheld long-acting antibody combination retains neutralizing activity against Omicron variant in independent FDA study. Disponibile al link: https://bit.ly/3Jluk3d https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/evusheld-long-acting-antibody-combination-retains-neutralising-activity-against-omicron-variant-in-independent-fda-study.html
