Nuova terapia genica per pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario: Breyanzi®
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Nell’ambito della riunione tenutasi dal 24 al 27/01/2022, il Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha raccomandato di concedere l'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC) per Breyanzi® (lisocabtagene maraleucel), una nuova terapia genica indicata per il trattamento di pazienti adulti affetti da forme recidivanti o refrattarie (dopo due o più linee di terapia sistemica) di:
-linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, dall'inglese diffuse large B cell lymphoma),
-linfoma primario mediastinico a grandi cellule B (PMBCL, dall’inglese primary mediastinal large B-cell lymphoma)
-linfoma follicolare grado 3B (FL3B, dall’inglese follicular lymphoma grade 3B).
DLBCL, PMBCL e FL3B sono sottotipi di linfoma non Hodgkin, un tumore del sistema linfatico che coinvolge in primis linfociti B, linfonodi ma anche sedi extranodali, causando seri problemi al sistema immunitario e agli organi in cui cresce. Circa il 50-60% dei pazienti raggiunge una risposta a lungo termine con l'immuno-chemioterapia standard. Tuttavia, nel 40% dei pazienti la malattia è recidivante e, quando questo accade, le opzioni terapeutiche restano limitate e la sopravvivenza è breve termine. Ad oggi, il trattamento dei pazienti non-responsivi alla terapia standard o con cancro recidivante dopo trattamenti precedenti rimane impegnativo e sono necessarie valide opzioni alternative per migliorare le loro prospettive di salute. Breyanzi® sembra essere una di queste. Esso è un medicinale per terapia avanzata (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) appartenente a una nuova generazione di immunoterapie geniche anti-cancro personalizzate, capaci di agire direttamente sul sistema immunitario del paziente, rendendolo così capace di riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Nello specifico, si tratta di un'immunoterapia cellulare autologa geneticamente modificata, la cui preparazione, lunga e complessa, inizia con il prelievo del sangue del paziente. Dal campione prelevato, attraverso una specifica tecnica, chiamata aferesi, vengono separati e raccolti i linfociti T (CD4+ e CD8+). Questi vengono poi geneticamente modificati, con l’introduzione di una proteina specifica, detta recettore dell'antigene chimerico (CAR). Quest’ultimo, legandosi all’antigene CD19, una proteina caratteristica delle cellule del linfoma, favorisce il riconoscimento e l’eliminizione delle cellule B cancerose. Le CAR-T così generate vengono quindi reinfuse nel paziente.
Breyanzi® andrebbe ad aggiungersi ad altre due terapie CAR-T (acronimo dall’inglese “Chimeric Antigen Receptor T cell therapies” ovvero “Terapie a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per antigene”) che hanno già ottenuto l’AIC in Unione Europea: Kymriah® (tisagenlecleucel), autorizzato il 22 agosto 2018 e Yescarta® (axicabtagene ciloleucel), autorizzato il 23 agosto 2018, indicati entrambi per il trattamento di DLBCL e, rispettivamente, di:
$1- leucemia linfoblastica acuta a cellule B non rispondente alla chemioterapia, o recidivante dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche o dopo almeno 2 linee di chemioterapia (Kymriah®);
$1- PMBCL dopo due linee di terapia sistemica (Yescarta®).
La nuova CAR-T è stata designata come farmaco orfano e sostenuta attraverso il PRIority MEdicines (PRIME) dell'EMA, programma che fornisce supporto scientifico e normativo precoce e avanzato allo sviluppo di farmaci promettenti e potenzialmente utili a fronteggiare esigenze mediche non ancora soddisfatte (unmeet medical needs).
Il CHMP ha adottato un parere positivo sulla base dei risultati dello studio TRANSCEND NHL 001, il più ampio studio cardine su pazienti con LBCL R/R dopo almeno due precedenti terapie, e tenuto conto dei dati aggiuntivi provenienti dallo studio TRANSCEND WORLD (studio di Fase 2 a braccio singolo, multi-coorte, multicentrico finalizzato a determinare l'efficacia e la sicurezza di Breyanzi® nei pazienti con linfoma non-Hodgkin aggressivo a cellule B). Da tali studi emerge che il trattamento con Breyanzi® consente risposte elevate e durature nei pazienti con DLBCL, PMBCL e FL3B recidivanti o refrattari. Per quanto concerne il profilo di sicurezza, sebbene Breyanzi® risulti complessivamente ben tollerato, può causare gravi effetti collaterali, in particolare
$1· sindrome da rilascio di citochine (CRS): una risposta sistemica all'attivazione e alla proliferazione delle cellule CAR-T caratterizzata da febbre alta e sintomi simil-influenzali, ipotensione, aumento della frequenza cardiaca, brividi e riduzione dell’ossigeno nel sangue. Le conseguenze della CRS possono essere pericolose per la vita e, in alcuni casi, anche fatali. Gli eventi gravi che possono essere associati alla CRS includono aritmie cardiache (incluse fibrillazione atriale e tachicardia ventricolare), arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, danno alveolare diffuso, insufficienza renale, sindrome da perdita capillare, ipotensione, ipossia e linfoistocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione dei macrofagi (HLH /MAS). In caso di CRS grave devono essere somministrati farmaci specifici per ridurre i livelli di sostanze infiammatorie in circolo (tocilizumab con o senza corticosteroidi);
$1· riduzione dei linfociti B e degli anticorpi (ipogammaglobulinemia): l’utilizzo delle terapie CAR-T può comportare anche la distruzione dei linfociti B sani, insieme alle cellule tumorali, con conseguente riduzione del livello di anticorpi nel sangue. In alcuni casi, per raggiungere una concentrazione normale di anticorpi e ridurre il rischio infettivo, può essere necessario sottoporre i pazienti a infusioni periodiche di immunoglobuline umane;
$1· reazioni avverse neurologiche: alterazione dello stato di coscienza (encefalopatia), tremore, incapacità di esprimersi o di comprendere informazioni scritte o verbali (afasia), delirio.
La valutazione complessiva dei dati disponibili è stata sottoposta prima dal Committee for Advanced Therapies (CAT), il Comitato di esperti dell'EMA per i medicinali a base di cellule e geni, il quale ha ritenuto che i benefici di Breyanzi® fossero superiori ai possibili rischi nei pazienti con DLBCL, FL3B e PMBCL recidivanti o refrattari. Successivamente. il CHMP ha concordato con la valutazione e il parere positivo del CAT, raccomandando l'approvazione di questo medicinale.
Il parere adottato dal CHMP è una tappa intermedia nel percorso di autorizzazione per Breyanzi®. Questo sarà ora inviato alla Commissione Europea che prenderà la sua decisione finale entro 67 giorni, applicabile a tutti gli Stati membri dell'Unione Europea e a Islanda, Norvegia e Liechtenstein. Una volta concessa l'autorizzazione all'immissione in commercio, le decisioni in merito al prezzo e al rimborso avverranno a livello di ciascuno Stato membro, tenendo conto del potenziale ruolo/uso di questo medicinale nel contesto del sistema sanitario nazionale del singolo Paese.
Bibliografia
$11. New gene therapy treatment for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma
$12. Breyanzi: Pending EC decision
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/breyanzi
$13. Terapie geniche CAR-T
https://www.aifa.gov.it/documents/20142/0/Terapie_CAR-T.pdf/
$14. Bristol Myers Squibb Receives Positive CHMP Opinion for CAR T Cell Therapy Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) for Relapsed or Refractory DLBCL, PMBCL and FL3B
$15. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study
Jeremy S Abramson, M Lia Palomba, Leo I Gordonhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32888407/
