AIFA autorizza il rimborso di risdiplam, primo farmaco orale per il trattamento domiciliare dell’atrofia muscolare spinale
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L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), con Determina del 26 gennaio 2022 pubblicata in Gazzetta Ufficiale n.31 del 7-2-2022, ha autorizzato il rimborso di risdiplam per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale (Spinal muscular atrophy - SMA). Risdiplam è il primo farmaco somministrabile per via orale quotidianamente ad uso domiciliare approvato per la SMA [1].
La SMA è una rara malattia neuromuscolare ereditaria e degenerativa che colpisce i motoneuroni, responsabili del controllo del movimento. Ha un’incidenza di circa 1 paziente su 10mila nati vivi [2]. Solitamente, la SMA viene diagnosticata nel primo anno di vita ed è caratterizzata da debolezza e progressiva atrofia muscolare a carico principalmente, ma non esclusivamente, degli arti inferiori e dei muscoli respiratori.
La malattia è dovuta alla mutazione a carico del gene SMN1 che codifica per la proteina “Survival Motor Neuron” (SMN), coinvolta nel normale funzionamento dei neuroni. I pazienti con SMA presentano, invece di SMN1 funzionante, un numero variabile di copie di un secondo gene definito SMN2, che codifica per una forma più corta della proteina SMN, la cui funzionalità è minore rispetto alla corrispondente SMN prodotta da SMN1. Il numero di copie di SMN2 è associato alla gravità e alla sintomatologia della malattia. In base all'età d'esordio della malattia e alla gravità dei sintomi, sono state distinte quattro diverse varianti di SMA [2].
Risdiplam agisce correggendo lo splicing del pre-mRNA del gene SMN2, portando alla produzione di una piccola quantità di proteina SMN funzionale e stabile. Il farmaco è stato approvato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency - EMA) a marzo 2021 [3] e da AIFA a giugno 2021 [4] per il trattamento di pazienti con età ≥ 2 mesi affetti da SMA causata da mutazioni del gene SMN1 nel cromosoma 5q, con diagnosi clinica di SMA di Tipo 1, 2 o 3 o con da una a quattro copie di SMN2 [3-4]. Dopo l’autorizzazione da parte di AIFA, il farmaco è stato classificato in classe C(nn), riferita a quei farmaci approvati in Europa con procedura centralizzata ma non ancora negoziati [4]. In Italia il farmaco era, pertanto, non rimborsabile e autorizzato per uso compassionevole. La nuova Determina AIFA riclassifica il farmaco in fascia H, permettendo il rimborso di risdiplam che sarà totalmente a carico del Sistema Sanitario Nazionale [1].
L’approvazione di risdiplam si è basata sui risultati di due studi clinici, FIREFISH e SUNFISH, volti a valutare efficacia e sicurezza di risdiplam. In particolare, FIREFISH è stato condotto su pazienti sintomatici con SMA a esordio infantile (ovvero di tipo 1). Tutti i pazienti arruolati presentavano due copie del gene SMN2. Nella prima parte dello studio, condotta su 21 bambini, è stata determinata la dose efficace di farmaco [5], mentre nella parte 2 è stata valutata l’efficacia. Endpoint primario di efficacia era rappresentato dalla capacità del paziente di restare seduto per almeno 5 secondi senza l’aiuto di un supporto, dopo almeno 12 mesi di trattamento. A tale scopo, sono stati arruolati 41 pazienti con età mediana di insorgenza del quadro clinico parti a 1.5 mesi (range: 1 – 3 mesi). I pazienti, per il 54% di genere femminile, presentavano un’età mediana all’arruolamento di 5.3 mesi (range: 2.2 – 6.9 mesi), mentre il tempo mediano tra l’insorgenza dei sintomi e la somministrazione della prima dose di farmaco era pari a 3.4 mesi (range: 1,0-6,0 mesi). L’endpoint primario è stato raggiunto dal 29% (n=12) dei bambini e ha rappresentato un enorme passo in avanti nel trattamento di tale patologia [6]. Lo studio SUNFISH ha, invece, valutato l’efficacia e la sicurezza di risdiplam nel trattamento della SMA a esordio tardivo. Anche in questo caso, lo studio è stato diviso in due parti condotte su pazienti con età compresa tra 2 e 25 anni, la cui prima parte era esplorativa e volta alla selezione della dose e la seconda parte di tipo confermatorio. La parte 2 dello studio è stata condotta il doppio cieco e controllata con placebo e aveva come endopoint primario la variazione dopo un anno di trattamento del punteggio della scala Motor Function Measure-32 (MFM32), utilizzata per la valutazione di diverse funzioni motorie, rispetto al basale. Lo studio ha arruolato 180 pazienti con SMA di tipo 2 (71%) o di tipo 3 (29%), randomizzati con rapporto 2:1 a ricevere farmaco (n=120) o placebo (n=60) e stratificati per fascia d’età. I pazienti, con età mediana di 9 anni (range: 2-25 anni), erano principalmente di genere femminile (51%), mentre il tempo mediano tra insorgenza dei primi sintomi della malattia e la somministrazione della prima dose di risdiplam era di 102.6 mesi (range: 1-275 mesi). Al mese 12, la variazione del punteggio MFM32 ha evidenziato una differenza statisticamente e clinicamente significativa tra il gruppo trattato con il farmaco rispetto al placebo. Risdiplam ha determinato un miglioramento significativo della funzione motoria rispetto al placebo in pazienti di età compresa tra 2 e 25 anni con atrofia muscolare spinale di tipo 2 o non deambulante di tipo 3. Inoltre, il farmaco è risultato ben tollerato. Gli eventi avversi più comunemente segnalati sono stati piressia (n=25; 21%), infezioni del tratto urinario (n=24; 20%), diarrea (n=20; 17%), rash (n=20; 17%), ulcere della bocca (n=8; 7%), e artralgia (n=6; 5%). Relativamente agli eventi avversi gravi, l’incidenza degli stessi è stata simile tra i due gruppi, fatta eccezione per la polmonite più frequente nel gruppo in trattamento con risdiplam [7].
Negli ultimi anni sono stati introdotti nuovi approcci terapeutici per il trattamento della SMA. Infatti, oltre a risdiplam, AIFA ha approvato Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec), terapia genica totalmente a carico del SSN [8], che introduce nei pazienti fino a sei mesi di vita una copia funzionale del gene SMN1, promuovendo la sopravvivenza e la funzionalità dei motoneuroni trasdotti [9]. Nel 2017 è stato invece approvato Spinraza® (nusinersen) [10], oligonucleotide antisenso che dopo somministrazione per via intratecale consente la produzione della proteina mancante a partire dal gene SMN2 [11].
La pandemia da COVID-19 ha condizionato l’accesso a diversi trattamenti a causa delle misure di contenimento, come il distanziamento fisico e i cambiamenti delle priorità ospedaliere. Pertanto, l’autorizzazione e la rimborsabilità di terapie con vie di somministrazioni più semplici, come risdiplam, che ne consentono l’assunzione nel contesto domiciliare, rappresentano importanti traguardi per l’accesso alle cure ed il controllo di una malattia, soprattutto se rara [3].
Riferimenti bibliografici e sitografici:
1. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana. Numero 31, 7 febbraio 2022. Available at: https://www.gazzettaufficiale.it/eli/gu/2022/02/07/31/sg/pdf
2. Osservatorio Malattie rare. Atrofia muscolare spinale: news su diagnosi, terapie, screening e qualità della vita. Available at: https://www.osservatoriomalattierare.it/malattie-rare/sma-atrofia-muscolare-spinale
3. European Medicines Agency. First oral treatment for spinal muscular atrophy (SMA) recommended for approval. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/news/first-oral-treatment-spinal-muscular-atrophy-sma-recommended-approval
4. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana. Numero 145, 19 giugno 2021. Available at: https://www.gazzettaufficiale.it/eli/gu/2021/06/19/145/sg/pdf
5. Baranello G, Darras BT, Day JW, Deconinck N, Klein A, Masson R, Mercuri E, Rose K, El-Khairi M, Gerber M, Gorni K, Khwaja O, Kletzl H, Scalco RS, Seabrook T, Fontoura P, Servais L; FIREFISH Working Group. Risdiplam in Type 1 Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2021 Mar 11;384(10):915-923
6. Darras BT, Masson R, Mazurkiewicz-Bełdzińska M, Rose K, Xiong H, Zanoteli E, Baranello G, Bruno C, Vlodavets D, Wang Y, El-Khairi M, Gerber M, Gorni K, Khwaja O, Kletzl H, Scalco RS, Fontoura P, Servais L; FIREFISH Working Group. Risdiplam-Treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy versus Historical Controls. N Engl J Med. 2021 Jul 29;385(5):427-435
7. Mercuri E, Deconinck N, Mazzone ES, Nascimento A, Oskoui M, Saito K, Vuillerot C, Baranello G, Boespflug-Tanguy O, Goemans N, Kirschner J, Kostera-Pruszczyk A, Servais L, Gerber M, Gorni K, Khwaja O, Kletzl H, Scalco RS, Staunton H, Yeung WY, Martin C, Fontoura P, Day JW; SUNFISH Study Group. Safety and efficacy of once-daily risdiplam in type 2 and non-ambulant type 3 spinal muscular atrophy (SUNFISH part 2): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2022 Jan;21(1):42-52.
8. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana. Numero 286, 17 novembre 2020. Available at: https://www.gazzettaufficiale.it/eli/gu/2020/11/17/286/sg/pdf
9. Agenzia Italiana del Farmaco. Report tecnico Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec). Available at: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1028586/Zolgensma_Report_Tecnico_12.07.2021.pdf
10. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana. Numero 226, 27 settembre 2017. Available at: https://www.gazzettaufficiale.it/eli/gu/2017/09/27/226/sg/pdf
11. Banca dati AIFA. Riassunto delle caratteristiche del prodotto Spinraza®. Available at: https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_004885_045426_RCP.pdf&sys=m0b1l3
