Nota Informativa Importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco sul rischio di prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta a seguito dell’assunzione di donepezil.

In data 07/02/2022 l’Agenzia Italiana del Farmaco(AIFA), in accordo con i titolari dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) delle specialità medicinali contenenti donepezil, ha pubblicato una Nota Informativa Importante sul rischio di possibili disturbi della conduzione cardiaca associati a tale farmaco, quali prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta [1].

Donepezil è un farmaco anticolinergico, indicato per il trattamento sintomatico della demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato. In particolare, donepezil è un inibitore specifico e reversibile della acetilcolinesterasi, la colinesterasi maggiormente presente nel cervello. Donepezil cloridrato inibisce questo enzima con una potenza in vitro pari a 1000 volte quella della butirrilcolinesterasi, enzima principalmente presente al di fuori del sistema nervoso centrale [2].

Il prolungamento dell'intervallo QT, ovvero quell’allungamento caratteristico dell'intervallo tra le due onde Q e T dell'elettrocardiogramma (ECG), può favorire lo sviluppo di particolari tachicardie ventricolari polimorfe, dette torsione-di-punta (TdP), che possono degenerare in fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco e morte improvvisa. Un intervallo QTc prolungato è definito come >480 ms nelle donne e >460 ms negli uomini. Il rischio di sviluppare TdP aumenta significativamente con intervalli QTc >500 ms [3]. I fattori di rischio includono bradicardia, malattie cardiache, genere femminile, età avanzata (>65 anni), anomalie metaboliche, trauma cranico (TBI) e concomitanti agenti che prolungano il QTc [3].

La Nota Informativa Importante dell’AIFA su donezepil fa seguito all’analisi di dati emersi in fase post-marketing e dalla letteratura scientifica, quali diverse segnalazioni e ad alcuni case report.

In particolare, Vogel e coll. [4] hanno descritto un caso di prolungamento dell’intervallo QTc riscontrato in una donna afroamericana ricoverata per disturbi psichiatrici e trattata con donepezil alla dose iniziale di 5 mg/die fino ad arrivare, dopo 3 settimane, ad un dosaggio di 20 mg/die. Tale prolungamento si è normalizzato a seguito della sospensione del trattamento con donepezil. Gli autori, da un lato, sottolineano che il donepezil è stato utilizzato in maniera off-label e senza rispettare le tempistiche di scale-up della dose previste, come riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Tuttavia, concludono che, nonostante la presenza di fattori confondenti, la relazione temporale e causale tra la comparsa dell’evento avverso e l’assunzione del donepezil può essere considerata probabile (Naranjo: +5) [4].

Altri dati sono emersi uno studio retrospettivo monocentrico condotto da Kho e coll. per il quale sono stati arruolati 59 pazienti in terapia con donepezil per un periodo di 12 mesi al fine di valutare eventuali differenze significative nei parametri dell’ECG prima e dopo la terapia. Dai risultati dell’analisi è emerso un aumento degli intervalli QT rimasto significativo alla correzione per la frequenza cardiaca. L'uso concomitante di antidepressivi triciclici è stato associato ad un significativo prolungamento dell'intervallo QT, mentre l'uso di calcioantagonisti e dei beta-bloccanti è stato associato, rispettivamente, a un significativo prolungamento del PR (p = 0,030) e una riduzione della frequenza cardiaca (p = 0,050) [5].

A seguito di tali evidenze, l’AIFA ha richiesto l’aggiornamento degli stampati dei medicinali contenenti donepezil, modificando il paragrafo relativo alle interazioni farmacologiche e aggiungendo tra effetti indesiderati a frequenza non nota la tachicardia ventricolare polimorfa, compresa torsione di punta, ed il prolungamento dell’intervallo QT.
Pertanto, l’Agenzia raccomanda agli operatori sanitari di porre particolare attenzione e cautela nell’utilizzo di donezepil in caso di:

  •  pazienti con anamnesi preesistente o familiare di prolungamento dell'intervallo QTc
  • pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc o che inducono bradicardia, quali antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina) e III (ad es. amiodarone, sotalolo), alcuni antidepressivi (ad es. citalopram, escitalopram, amitriptilina), altri antipsicotici (ad es. derivati fenotiazinici, sertindolo, pimozide, ziprasidone) e alcuni antibiotici (ad es. claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina)
  • pazienti con malattie cardiache rilevanti (ad es. insufficienza cardiaca scompensata, infarto miocardico recente, bradiaritmie) o squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesiemia).

Nei casi summenzionati l’Agenzia raccomanda un monitoraggio clinico dei pazienti mediante ECG.

Infine, l’AIFA coglie l’occasione per ricordare a tutti gli operatori sanitari l'importanza della segnalazione delle sospette reazioni avverse a farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio/rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego.

Bibliografia e sitografia

$1[1] https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-medicinali-a-base-di-donepezil

$1[2]  Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto - Donezepil_ disponinile al link :
https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000813_041733_RCP.pdf&sys=m0b1l3.

$1[3] Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M, Gibler WB, Kligfield P, Menon V, et al. Prevention of torsade de pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010;121(8):1047–60.

$1[4] Vogel SM, Mican LM, Smith TL. Donepezil-induced QTc prolongation: A case report. Ment Health Clin. 2019 May 10;9(3):128-132. doi: 10.9740/mhc.2019.05.128. PMID: 31123660; PMCID: PMC6513057.

$1[5] Kho J, Ioannou A, Mandal AKJ, Cox A, Nasim A, Metaxa S, Missouris CG. Long term use of donepezil and QTc prolongation. Clin Toxicol (Phila). 2021 Mar;59(3):208-214. doi: 10.1080/15563650.2020.1788054. Epub 2020 Jul 1. PMID: 32609550.

   

  

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