Farmacovigilanza

Nota Informativa Importante AIFA: aumento del rischio di neutropenia e diarrea da irinotecan in pazienti con le varianti UGT1A1*28 e *6

In data 31/01/2022, l’Agenzia Italiana del Farmaco, in accordo con i titolari dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) e con l’Agenzia Europea dei Medicinali, ha pubblicato una Nota Informativa Importante sull’aumento del rischio di neutropenia e diarrea causate da irinotecan in particolare in pazienti con le varianti UGT1A1*28 e *6 [1].

L’irinotecan è un farmaco antineoplastico, indicato per il trattamento di pazienti con cancro del colon-retto in stadio avanzato:

• in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti senza precedente chemioterapia;
• in monoterapia in pazienti in caso di fallimento di uno schema terapeutico convenzionale con 5-fluorouracile.

Inoltre, in associazione con il cetuximab b è indicato per il trattamento di pazienti con cancro metastatico del colon-retto che esprimono il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR), KRAS wild-type, che non avevano ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica o dopo fallimento di una terapia citotossica contenente irinotecan. 

L’irinotecan è derivato semisintetico della camptotecina, che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. È metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti in SN-38, che rispetto all’irinotecan è più attivo sulla topoisomerasi I purificata e più citotossico nei confronti di diverse linee cellulari di tumori murini e umani. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o del SN-38 induce lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è stata riconosciuta tempo-dipendente e specifica per la fase S.

Recenti pubblicazioni di letteratura hanno dimostrato il ruolo chiave del polimorfismo dell’enzima uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT1A1) nell’indurre tossicità grave a seguito del trattamento con irinotecan. L’enzima UGT1A1 è coinvolto nella glucuronazione del metabolita SN-38 di irinotecan a metabolita inattivo glucuronide SN-38 inattivo (SN-38G). Diversi studi [2-4] hanno evidenziato il ruolo dei polimorfismi f UGT1A1*6 and UGT1A1*28 nel predire la tossicità da irinotecan in quanto tali varianti e altri difetti congeniti di espressione dell’UGT1A1 sono associati ad una ridotta attività di questo enzima. Pazienti con ridotta attività dell’UGT1A1 (ad es. omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6, come nella sindrome di Gilbert) hanno un rischio maggiore di manifestare neutropenia e diarrea severe a seguito del trattamento con irinotecan. Questo rischio aumenta con l’incremento della dose di irinotecan. Gli omozigoti per l’allele UGT1A1*28 sono presenti con una frequenza dell'8-20% nella popolazione di Europa, Africa, Vicino Oriente e America Latina. La variante *6 è pressoché assente in queste popolazioni. Nella popolazione dell’Est asiatico, la frequenza di *28/*28 è di circa 1- 4%, del 3-8% per la variante *6/*28 e del 2-6% per la variante *6/*6. Nella popolazione dell’Asia centrale e meridionale, la frequenza della variante *28/*28 è di circa il 17%, del 4% per la variante *6/*28 e dello 0,2% per la variante *6/*6.

A seguito di tali evidenze AIFA ha richiesto ai titolari AIC di aggiornare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali a base di irinotecan e di informare tutti gli operatori sanitari di nuove informazioni importanti relative alla sicurezza del medicinale a base di irinotecan.

In particolare:

• Pazienti con ridotta attività dell’UGT1A1 (ad es. omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6, come nella sindrome di Gilbert) hanno un rischio maggiore di manifestare neutropenia e diarrea severe a seguito del trattamento con irinotecan. Questo rischio aumenta con l’incremento della dose di irinotecan.
• Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose iniziale di irinotecan per i pazienti che sono metabolizzatori lenti dell’UGT1A1, sebbene la riduzione esatta della dose iniziale non sia stata stabilita, in particolare per coloro a cui vengono somministrate dosi >180 mg/m² o per i pazienti fragili. È necessario tenere in considerazione le linee guida cliniche applicabili per le raccomandazioni sul dosaggio in questo gruppo di pazienti. Le dosi successive possono essere aumentate in base alla tolleranza individuale del paziente al trattamento.
• È possibile ricorrere alla genotipizzazione dell’UGT1A1 per identificare i pazienti che hanno un rischio maggiore di manifestare neutropenia e diarrea severa; tuttavia, l’utilità clinica della genotipizzazione pretrattamento non è certa, poiché il polimorfismo dell’UGT1A1 non giustifica i livelli di tossicità osservati con la terapia a base di irinotecan.

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Bibliografia

1. Nota Informativa Importante AIFA. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1622129/2022.01.31_NII_Irinotecan_IT.pdf

2. Yang Y, Zhou M, et al. UGT1A1*6 and UGT1A1*28 polymorphisms are correlated with irinotecan-induced toxicity: A meta-analysis. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Oct;14(5):e479-e489.

3. Xu CL, Tang XS, et al. UGT1A1 gene polymorphism is associated with toxicity and clinical efficacy of irinotecan based chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;78:119–130.

3. Fukuda M, Shimada M, et al. Phase I study of irinotecan for previously treated lung cancer patients with the UGT1A1*28 or *6 polymorphism: results of the Lung Oncology Group in Kyushu (LOGIK1004A). Thoracic Cancer. 2017;8:40–45.

4. Di Paolo A, Bocci G, et al. Pharmacokinetic and pharmacogenetic predictive markers of irinotecan activity and toxicity. Curr Drug Metab. 2011;12:932–943.