EMERGENZA COVID-19: raccomandazioni EMA ed ECDC sui cicli di vaccinazione eterologa

In data 07 dicembre 2021, alla luce del numero crescente di infezioni e del tasso di ospedalizzazioni a causa di COVD-19 registrati in Unione Europea (UE), l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie (ECDC) hanno pubblicato delle raccomandazioni concordate al fine di sollecitare tutti i cittadini dell’UE a completare il ciclo vaccinale e ad aderire alla dose di richiamo. I vaccini, difatti, restano l’arma migliore disponibile per prevenire l’aggravamento della malattia COVID-19 e il decesso ad essa correlato, come evidenziato dal fatto che il numero di ricoveri e decessi rimane più basso nei paesi dell’UE con il più alto tasso di vaccinazione.

In linea con le misure già adottate da molti Stati membri, un numero sempre maggiore di studi clinici, supportati dai dati del mondo reale, ha valutato l’efficacia e la sicurezza della vaccinazione eterologa, ovvero della possibilità di utilizzare due diversi vaccini COVID-19 sia per la prima che per la seconda dose di un ciclo vaccinale - vaccinazione primaria eterologa - o un diverso vaccino COVID-19 da quello utilizzato nel primo ciclo vaccinale per la dose di richiamo (booster), noto come booster eterologo. Evidenze provenienti da tali studi suggeriscono che la combinazione di vaccini preparati su piattaforme diverse, con vettori virali e vaccini a mRNA, produce buoni livelli anticorpali contro il virus COVID-19 (SARS-CoV-2) e una risposta delle cellule T più elevata rispetto all’utilizzo dello stesso vaccino (vaccinazione omologa), sia in un ciclo primario che per il booster. I regimi eterologhi sono stati generalmente ben tollerati.

Ancora prima della diffusione del virus SARS-CoV-2, è stata a lungo praticata la strategia della “miscelazione” (mix and match) di vaccini diversi tra la prima e la seconda dose o per la dose di richiamo, ottenendo risultati promettenti, accompagnati da risposte immunitarie più elevate, molto probabilmente perché si attivano diversi bracci del sistema immunitario [2-3].

L’implementazione di programmi di vaccinazione eterologa, inoltre, può offrire flessibilità in termini di scelta di vaccini in caso di mancata disponibilità di mercato e garantire che il numero massimo di cittadini dell’UE sia vaccinato e protetto il più rapidamente possibile.

Sulla base della valutazione delle evidenze disponibili, EMA ed ECDC, in collaborazione con gli esperti dell’UE nel gruppo COVID-ETF di EMA, hanno fornito raccomandazioni e consigli tecnici sulla vaccinazione eterologa contro il COVID-19, sia primaria che booster.

Considerazioni sulla vaccinazione primaria eterologa

• Le evidenze attualmente disponibili suggeriscono una migliore risposta immunitaria e un profilo di tollerabilità accettabile, con il regime eterologo sequenziale vaccino vettoriale/vaccino mRNA rispetto al regime omologo con il vaccino a vettore virale:
• Alcuni studi hanno riportato una maggiore reattogenicità (ad es. dolore, febbre, cefalea, affaticamento) della vaccinazione eterologa, ma i risultati non sono coerenti e i dati non sono ancora sufficienti per trarre conclusioni sulle reazioni avverse che si verificano raramente;
• Per quanto riguarda l’immunogenicità, il regime eterologo è in grado di indurre risposte immunitarie significativamente maggiori, compreso un miglioramento della risposta delle cellule B di memoria, rispetto a un regime omologo con vaccino a vettore virale;
• L’aumento dell’immunogenicità sembra coerente con l’aumento dell’efficacia del vaccino contro l’infezione sintomatica SARS-CoV-2;
• Evidenze preliminari ma consistenti indicano che il regime eterologo è in grado di indurre un’ampia gamma di risposte immunitarie, con una migliore cross-reattività umorale e cellulo-mediata contro diverse varianti, che si tradurrebbe in una migliore efficacia;
• Nel complesso i dati presentati supportano l’uso di uno schema vaccinale misto vettore virale/mRNA come strategia di vaccinazione vantaggiosa dal punto di vista immunologico con un impatto positivo sul livello raggiunto di protezione da infezioni e malattie.
• Le poche evidenze sui regimi di vaccinazione con due diversi vaccini a mRNA indicano che tale approccio potrebbe essere utilizzato anche quando è necessaria flessibilità o accelerazione nelle campagne di vaccinazione. Sono in fase di studio i dati sulla sicurezza, e precisamente sul rischio di miocardite, dopo vaccinazione eterologa con due diversi vaccini a mRNA.
• La somministrazione eterologa in sequenza opposta, ovvero un vaccino a vettore adenovirale come seconda dose dopo un vaccino a mRNA, potrebbe essere meno vantaggiosa da un punto di vista immunologico.
• I dati sulla protezione a lungo termine dopo la vaccinazione primaria eterologa o omologa sono ancora limitati, ma alcuni studi suggeriscono che il declino dell’efficacia sia maggiore e più veloce per la vaccinazione omologa con Vaxzevria rispetto ad altri regimi e complessivamente più veloce tra gli individui fragili, grandi anziani e con comorbidità; non ci sono dati sull’uso dei regimi eterologhi in individui immunodepressi.
• L’uso di un vaccino a vettore virale come seconda dose negli schemi di vaccinazione primaria, o l’uso di due diversi vaccini a mRNA, è meno studiato.

Considerazioni sulla vaccinazione di richiamo eterologa

• Le evidenze finora disponibili sui diversi tipi di vaccini autorizzati suggeriscono che un richiamo eterologo sembra buono o migliore in termini di risposte immunitarie rispetto a un richiamo omologo. Tra le combinazioni di booster eterologhe, il potenziamento con un vaccino a mRNA dopo un ciclo primario con vaccino a vettore virale è più immunogenico del contrario, a fronte di un buon profilo di sicurezza;
• Una vaccinazione di richiamo eterologa può quindi essere considerata come una strategia per migliorare la protezione e per consentire una maggiore flessibilità in caso di problemi di fornitura, disponibilità o accettazione del vaccino.
• I dati attualmente disponibili supportano la somministrazione sicura ed efficace di una dose di richiamo già a 3 mesi dal completamento della vaccinazione primaria qualora un intervallo così breve sia desiderabile dal punto di vista della salute pubblica, nonostante le attuali raccomandazioni di somministrare il richiamo preferibilmente dopo 6 mesi;
• I dati sulla sicurezza forniscono informazioni limitate ma rassicuranti riguardo la reattogenicità a breve termine per qualsiasi combinazione di richiamo. Una dose di richiamo eterologa con vaccino a vettore virale o con Spikevax tende a dare più eventi avversi correlati alla reattogenicità locale o sistemica. Sono in corso ampi studi osservazionali sul rischio di eventi avversi rari, come la miocardite;
• Ad oggi non è possibile definire con precisione fino a che punto un migliore immunogenicità si può tradurre in una maggiore efficacia, tuttavia, i dati di efficacia emergenti mostrano una maggiore protezione dalla malattia sintomatica dopo il potenziamento eterologo con un vaccino a mRNA durante la diffusione della variante Delta;
• La somministrazione di dosi di richiamo, sia omologhe che eterologhe, deve tenere conto del calo della protezione nel tempo e dell’intervallo ottimale per una risposta immunitaria efficiente. Al momento non ci sono dati in individui immunodepressi per supportare una raccomandazione per il potenziamento eterologo.

L’EMA e l’ECDC sottolineano nuovamente la necessità di garantire che il maggior numero possibile di persone sia completamente vaccinato contro COVID-19. È urgente colmare le lacune immunitarie nella popolazione adulta e garantire una copertura efficace ed equa tra i paesi e le regioni d’Europa. Pertanto, l’approccio "mix-and-match" può essere utilizzato sia per i cicli primari sia per i booster.

---

Sitografia e bibliografia

1. EMA and ECDC recommendations on heterologous vaccination courses against COVID-19. Disponibile al link:https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-ecdc-recommendations-heterologous-vaccination-courses-against-covid-19

2. Kardani K, et al. Prime-boost vaccine strategy against viral infections: Mechanisms and benefits. Vaccine. 2016;34(4):413-423.

3. Polack FP, et al. Safety and efficacy of theBNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med. 2020;383(27):2603-2615