Farmacovigilanza

EMERGENZA COVID-19: parere positivo di EMA sull’uso precoce di Lagevrio per il trattamento di COVID19

In data 19 novembre 2021, il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ho emesso parere positivo sull’uso di Lagevrio (molnupiravir o MK 4482) per il trattamento di COVID-19. Lagevrio, il primo antivirale orale destinato a questo trattamento, sviluppato dall’azienda Merck Sharp & Dohme in collaborazione con Ridgeback Biotherapeutics, al momento non è autorizzato nell’UE per altre indicazioni d’uso. La revisione è stata richiesta dal direttore esecutivo dell’EMA a norma dell’articolo 5, paragrafo 3, del regolamento 726/2004 a seguito di una discussione preliminare con la task force EMA contro la pandemia da COVID-19 (COVID-ETF), che riunisce gli esperti della rete delle agenzie regolatorie europee.

Il CHMP ha concluso che Lagevrio può essere utilizzato per il trattamento di adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e sono ad alto rischio di sviluppare la forma grave della malattia. La somministrazione deve essere effettuata il prima possibile dopo la diagnosi, al massimo entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi. Il medicinale, disponibile in capsule, deve essere assunto due volte al giorno per 5 giorni.

Il parere emesso dal CHMP di EMA fornisce un supporto per le raccomandazioni da parte di autorità nazionali che potrebbero decidere di approvare l’uso precoce del medicinale prima ancora dell’autorizzazione all’immissione in commercio, ad esempio in situazioni di uso di emergenza, alla luce dell’aumento dei tassi di infezione e dei decessi da COVID-19. Le condizioni di utilizzo proposte sono disponibili sul sito web di EMA [2]. La posizione favorevole del CHPM fa seguito alla revisione dei dati di studi completati ed in corso, compresi i dati sulla qualità del medicinale.

L’attività antivirale di monlupiravir (profarmaco) è legata al suo metabolita, l’analogo ribonucleosidico β-D-N4-idrossicitidina (NHC), un inibitore della RNA-polimerasi virale. Una volta distribuito nelle cellule, NHC viene fosforilato per formare il ribonucleoside trifosfato, la sostanza farmacologicamente attiva che incorporata nell’RNA virale causa molteplici mutazioni non senso. L’accumulo di errori nella replicazione del genoma virale comporta l’inibizione della replicazione stessa del virus.

L’efficacia clinica dell’antivirale è stata valutata dai risultati intermedi dello studio di fase 3, MOVe-OUT, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto su 775 pazienti non ospedalizzati e non vaccinati, con diagnosi confermata di COVID-19 e con almeno una condizione di base per la quale erano classificati come pazienti a rischio di sviluppare COVID-19 grave: almeno 60 anni di età, diabete, obesità - BMI>30, insufficienza renale cronica, patologie cardiache gravi, BPCO, o tumore in fase attiva. I pazienti sono stati suddivisi in maniera random e hanno ricevuto 800 mg di Lagevrio o placebo per via orale ogni 12 ore per 5 giorni. Le caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione al basale erano bilanciate tra i due trattamenti: la popolazione arruolata aveva in media 44 anni (intervallo 18-88 anni), era prevalentemente maschile (52%) e di etnia caucasica (52%) e l’obesità rappresentava il principale fattore di rischio (77%). Quasi il 50% dei pazienti hanno ricevuto il trattamento entro 3 giorni dalla comparsa dei sintomi. Lagevrio ha mostrato una riduzione del rischio di ricovero in ospedale e decesso quando il trattamento è iniziato entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi. A circa un mese dall’inizio del trattamento, i ricoveri ospedalieri o i decessi sono stati registrati nel 7,3% dei pazienti (28 su 385) che hanno assunto Lagevrio e nel 14,1% (53 su 377) dei pazienti trattati con placebo (trattamento fittizio). Nessuno dei pazienti del gruppo Lagevrio è deceduto rispetto agli otto pazienti del gruppo placebo.

Sotto il profilo di sicurezza, diarrea, nausea, vertigini e mal di testa, tutti di lieve o moderata entità, sono stati gli eventi avversi osservati più comunemente durante il trattamento ed entro 14 giorni dall’ultima somministrazione di Lagevrio.

Alla luce dei dati di laboratorio provenienti da studi preclinici condotti su animali da cui è emerso che dosi elevate di Lagevrio possono influenzare la crescita e lo sviluppo del feto, il CHMP non raccomanda l’uso dell’antivirale nelle donne in gravidanza, in età fertile e in allattamento. Pertanto durante il trattamento e per 4 giorni dopo l’ultima dose di Lagevrio, le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace e quelle in allattamento devono interromperlo.

Nel frattempo, l’EMA ha iniziato la valutazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di Lagevrio, ricevuta in data 23 Novembre 2021, dall’azienda titolare. EMA ne valuterà i benefici e i rischi secondo tempistiche ridotte, in quanto è stata anche già condotta una rolling review [3], e potrebbe formulare un parere entro alcune settimane, se i dati presentati sono sufficientemente solidi e completi da dimostrare l’efficacia, la sicurezza e la qualità del medicinale. Inoltre, il Comitato per i medicinali per bambini (PaeDiatric COmmittee, PDCO) di EMA ha emesso il suo parere sul piano di indagine pediatrica (Paediatric Investigation Plan, PIP) proposto dall’azienda MSD, che descrive come sviluppare e studiare l’uso del medicinale nei bambini, in conformità ai tempi accelerati per i trattamenti COVID-19 [4].

Bibliografia

1. EMA formula un parere sull'uso di Lagevrio (molnupiravir) per il trattamento di COVID-19. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/ema-formula-parere-su-uso-lagevrio-molnupiravir-per-covid-19

2. Conditions of use, conditions for distribution and patients targeted and conditions for safety monitoring adressed to member states for unauthorised product lagevrio (molnupiravir) available for use. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/lagevrio-also-known-molnupiravir-mk-4482-covid-19-article-53-procedure-conditions-use-conditions_en.pdf

3. COVID-19: EMA starts rolling review of molnupiravir. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-ema-starts-rolling-review-molnupiravir

4. EMA receives application for marketing authorisation for Lagevrio (molnupiravir) for treating patients with COVID 19. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-receives-application-marketing-authorisation-lagevrio-molnupiravir-treating-patients-covid-19