Farmacovigilanza

EMERGENZA COVID-19: AIFA pubblica un elenco dei farmaci ad attività immunosoppressiva che potrebbe incidere sulla risposta ai vaccini COVID-19

In data 22/09/2021, l’AIFA ha pubblicato un elenco di farmaci adattività immunosoppressiva che potrebbero ridurre l’efficacia dei vaccini COVID-19, ai fini di individuare i soggetti che potrebbero necessitare della terza dose e supportare i clinici nella decisione finale [1].

Dati di letteratura hanno evidenziato che la soppressione dell’immunità umorale da parte di farmaci come rituximab e metotrexato può bloccare la produzione di anticorpi neutralizzanti i neoantigeni [2]. Rituximab e metotrexato hanno dimostrato di ridurre le risposte umorali ai vaccini contro l’influenza stagionale e lo pneumococco [3]. Mentre il rituximab agisce mediante soppressione diretta delle cellule B CD20+, si pensa che la soppressione umorale da parte del metotrexato sia mediata dall’interazione con il fattore di attivazione delle cellule B (BAFF) e dall’aumento dell’adenosina immunosoppressiva e delle cellule B regolatorie [4]. È stato dimostrato che l’immunogenicità del vaccino contro l’influenza stagionale è significativamente migliorata interrompendo temporaneamente il trattamento con metotrexato per 2 settimane dopo la vaccinazione senza causare un aumento dell’attività della malattia da artrite reumatoide, mentre la risposta immunitaria ai vaccini neoantigene e polisaccaridi-pneumococcici è stata significativamente ridotta nei pazienti in trattamento con rituximab [5, 6]. Pertanto, sia il rituximab che il metotrexato hanno il potenziale per diminuire la risposta alle vaccinazioni. La ridotta risposta anticorpale non significa necessariamente un aumento del rischio effettivo di infezione; tuttavia, trattandosi di un marker surrogato, una migliore risposta sierologica potrebbe teoricamente riflettere una migliore protezione contro l’infezione.

Dati recenti di letteratura hanno, inoltre, mostrato risposte anticorpali ridotte in alcuni soggetti immunodepressi dopo la vaccinazione con vaccini a mRNA. Gli individui sottoposti a trapianto di organo in trattamento con terapia antimetabolita e quelli più anziani presentavano una minore probabilità di sviluppare una risposta anticorpale, anche dopo aver ricevuto 2 dosi del vaccino BNT162b2 o mRNA-1273, suggerendo la necessità di una dose aggiuntiva di vaccino in questa popolazione [7, 8]. Inoltre, diversi studi effettuati su un piccolo numero di pazienti con CID hanno evidenziato livelli di IgG anti-spike (S) smussati dopo la vaccinazione con un vaccino a mRNA; alcuni di questi hanno mostrato una neutralizzazione virale in vitro modestamente ridotta rispetto ai partecipanti immunocompetenti [9-12]. È stato riportato, inoltre, che la reattività anticorpale anti-SARS-CoV-2 dopo la malattia COVID-19 è attenuata nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali trattati con inibitori del TNF (infliximab) rispetto a quelli trattati con vedolizumab, ed è risultata ulteriormente minore in quelli in trattamento concomitante con tiopurina o metotrexato [10-13].

Tali evidenze hanno, quindi, spinto l’Autorità Competente ad individuare i soggetti che, in cura con farmaci immunosoppressivi, potrebbero necessitare della terza dose al fine di avere una risposta anticorpale utile a contrastare l’infezione. Pertanto, è stata redatta una lista di farmaci a maggiore attività immunosoppressiva o immunomodulante, sulla base del meccanismo di azione dei diversi farmaci, della letteratura disponibile in merito agli effetti di questi farmaci sulla risposta anticorpale nei pazienti vaccinati, delle raccomandazioni formulate da società scientifiche o organismi internazionali e sulla base di un confronto con esperti clinici [1]. Tra essi, sono stati inseriti i farmaci oncologici e i farmaci immunosoppressori (tra cui, anti-TNFα, inibitori delle Interleuchine e della calcineurina) a qualsiasi dosaggio terapeutico e i corticosteroidi, in merito ai quali si suggerisce di valutare la terza dose addizionale in base al dosaggio in uso.

AIFA ricorda che la lista non è esaustiva e che la decisione di somministrare una dose addizionale di vaccino deve essere presa in rapporto alle caratteristiche cliniche del paziente, non in base al dosaggio degli anticorpi anti spike in quanto non è attualmente disponibile uno standard di riferimento e non è stata definita una concentrazione considerata ottimale/adeguata.

Bibliografia

1. Elenco dei principali ad attività immunosoppressiva. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1567238/Lista_AIFA_Immunosoppressori_Dose_Addizionale.pdf
2. Subesinghe S, Bechman K, et al. A systematic review and metaanalysis of antirheumatic drugs and vaccine immunogenicity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2018;45:733–744.
3. Hua C, Barnetche T, et al. Effect of methotrexate, anti-tumor necrosis factor α, and rituximab on the immune response to influenza and pneumococcal vaccines in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:1016–1026.
4. Park JK, Lee YJ, et al. Interaction between B-cell activation factor and methotrexate impacts immunogenicity of seasonal influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2019;78:282–284.
5. Bingham CO, Looney RJ, et al. Immunization responses in rheumatoid arthritis patients treated with rituximab: results from a controlled clinical trial. Arthritis Rheum. 2010;62:64–74.
6. Park JK, Lee YJ, et al. Impact of temporary methotrexate discontinuation for 2 weeks on immunogenicity of seasonal influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2018;77:898–904. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213222.
7. Boyarsky BJ , Werbel WA, et al. Antibody response to 2-dose SARS-CoV-2 mRNA vaccine series in solid organ transplant recipients. JAMA. 2021;325:2204-6.
8. Werbel WA, Boyarsky BJ, et al. Safety and immunogenicity of a third dose of SARS-CoV-2 vaccine in solid organ transplant recipients: a case series [Letter]. Ann Intern Med. 2021. 
9. Geisen UM, Berner DK, et al. Immunogenicity and safety of anti-SARS-CoV-2 mRNA vaccines in patients with chronic inflammatory conditions and immunosuppressive therapy in a monocentric cohort. Ann Rheum Dis. 2021.
10. Haberman RH ,  Herati R , et al. Methotrexate hampers immunogenicity to BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in immune-mediated inflammatory disease. Ann Rheum Dis. 2021.
11. Ruddy JA ,  Connolly CM , et al. High antibody response to two-dose SARS-CoV-2 messenger RNA vaccination in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases [Letter]. Ann Rheum Dis. 2021
12. Connolly CM ,  Boyarsky BJ, et al. Absence of humoral response after two-dose SARS-CoV-2 messenger RNA vaccination in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases: a case series [Letter]. Ann Intern Med. 2021. 
13. Wong SY, Dixon R, et al.; ICARUS-IBD Working Group. Serologic response to messenger RNA coronavirus disease 2019 vaccines in inflammatory bowel disease patients receiving biologic therapies. Gastroenterology. 2021;161:715-718.e4.