Farmacovigilanza

EMERGENZA COVID-19: news di aggiornamento dal PRAC su vaccini e terapie

Nell’ambito della riunione mensile del Comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency - EMA) sui segnali di sicurezza provenienti dal monitoraggio dei farmaci e vaccini in commercio negli Stati Membri dell’Unione Europea, tenutasi lo scorso 7-10 Giugno [1], sono stato esaminati alcuni segnali di sicurezza relativi ai vaccini COVID-19 e alla terapia con remdesivir.

Vaxzevria e sindrome da aumentata permeabilità capillare

Il PRAC ha stabilito che le persone con storia di aumentata permeabilità capillare non devono essere vaccinate con Vaxzevria e che tale sindrome costituisce un possibile nuovo effetto indesiderato del vaccino. Pertanto, dovranno essere aggiornate le Informazioni sul Prodotto, insieme ad un’avvertenza per la sensibilizzazione dei pazienti e degli operatori sanitari su tale rischio [2]. Tali decisioni sono state assunte sulla base dei risultati ottenuti da una revisione approfondita di 6 casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare in persone precedentemente vaccinate con Vaxzevria. La maggior parte dei casi ha interessato le donne entro 4 giorni dalla vaccinazione e 3 delle persone colpite avevano già avuto in precedenza tale sindrome.

La sindrome da aumentata permeabilità capillare è una condizione molto rara e grave responsabile della fuoriuscita di liquidi dai capillari, con conseguente gonfiore agli arti, bassa pressione sanguigna, maggiore densità del sangue e bassi livelli ematici di albumina.Ulteriori casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare continueranno ad essere monitorati dal PRAC, il quale, in collaborazione con Astrazeneca, l’azienda produttrice del vaccino, cercherà anche di stabilire l’esatto meccanismo d’azione alla base dell’insorgenza di tale evento avverso. I pazienti devono essere adeguatamente informati sui segni e sintomi di tale condizione, al fine di evitare complicazioni. In particolare, i pazienti devono richiedere tempestivamente un intervento medico qualora manifestino, insieme alla sensazione di svenimento:

• rapido gonfiore delle braccia e delle gambe;
• aumento di peso improvviso.

L’EMA, tuttavia, informa i pazienti che ad oggi il numero dei casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare in persone che hanno ricevuto Vaxzevria è molto basso.

L’EMA, inoltre, fornisce indicazioni anche agli operatori sanitari, i quali devono essere consapevoli del rischio di recidiva della sindrome da aumentata permeabilità capillare e, pertanto, non devono somministrare Vaxzevria a chiunque abbia precedentemente sofferto di tale condizione. Poiché la sindrome da aumentata permeabilità capillare è una condizione molto rara e grave, nonché fatale se non trattata, gli operatori sanitari devono essere informati sui segni e sintomi di tale sindrome e intervenire tempestivamente qualora il paziente manifesti edema alle estremità o aumento di peso improvviso, associati a sensazione di svenimento [2].

 Sulla base di tali evidenze, le Informazioni sul Prodotto verranno aggiornate per includere la sindrome da aumentata permeabilità capillare come effetto indesiderato, con frequenza non nota, e come controindicazione nelle persone che hanno già manifestato in precedenza tale condizione. Una comunicazione diretta sarà inviata agli operatori sanitari (DHPC) che prescrivono, dispensano o somministrano il vaccino.

 Vaccini a mRNA e casi di miocardite e pericardite

 Lo scorso aprile il PRAC ha iniziato la revisione dei casi di miocardite e pericardite messi in evidenza dopo la vaccinazione con Comirnaty, dapprima, in Israele e, successivamente, in Europa [3].

 La miocardite e la pericardite sono patologie infiammatorie a carico del miocardio e del pericardio caratterizzate da infiltrazioni cellulari e da alterazione della funzione cardiaca. Il processo infiammatorio può essere mediato da infezioni virali, batteriche, protozoali o fungine, nonché da farmaci e da patologie sistemiche immuno-mediate. 

Come è stato osservato in Israele, tali infiammazioni cardiache colpiscono principalmente la popolazione giovane (maschi di età pari o inferiore ai 30 anni) e si manifestano con dolore toracico, affanno, dispnea e astenia. La diagnosi è molto complessa e prevede l’elettrocadiogramma, valutazione dell’alterazione dei biomarcatori cardiaci e compromissione della funzionalità del cuore. Sicuramente una biopsia endomiocardica può aiutare a identificare l’infezione cardiaca. Secondo uno studio israeliano, i casi di miocardite segnalati tra dicembre 2020 e maggio 2021 sono stati 275, su oltre 5 milioni di persone vaccinate. La maggior parte dei pazienti che hanno riscontrato un’infiammazione cardiaca ha trascorso non oltre quattro giorni in ospedale e il 95% dei casi è stato classificato come lieve [4].

Ad oggi sono necessarie ulteriori analisi per concludere se esista una relazione causale con i vaccini e il PRAC sta richiedendo dati aggiuntivi alle aziende che li commercializzano (Pfizer e Moderna). La conclusione della revisione è prevista per luglio. A tal proposito, il PRAC incoraggia tutti gli operatori sanitari a segnalare qualsiasi caso di miocardite o pericardite e altri eventi avversi nelle persone cui vengono somministrati vaccini a mRNA, Comirnaty e Moderna [1].

Veklury (remdesivir) e bradicardia sinusale

Il PRAC ha raccomandato una modifica alle Informazioni sul prodotto di Veklury (remdesivir) per includere la bradicardia sinusale (battito cardiaco più lento del solito) come reazione avversa di frequenza sconosciuta per questo medicinale [1].

Remdesivir, farmaco antivirale sviluppato per il trattamento delle infezioni dai virus Ebola e di Marburg, è stato il primo trattamento approvato per la malattia da coronavirus 2019 negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso pari ad almeno 40 kg) con polmonite che richiede ossigenoterapia supplementare (ossigeno a basso o alto flusso o altro tipo di ventilazione non invasiva all’inizio del trattamento) [5]. Il suo meccanismo d’azione consiste nel bloccare l’enzima RNA polimerasi, fondamentale per la replicazione del virus all’interno delle cellule [6]. Dagli studi pre-registrativi è merso che l’effetto indesiderato più comune di remdesivir (> 1/10) nei volontari sani è un aumento dei livelli plasmatici di enzimi epatici, mentre nei pazienti affetti da COVID-19 è la nausea. 

Di notevole importanza sono gli eventi avversi che interessano il sistema cardiovascolare emersi nella reale pratica clinica durante il trattamento di pazienti con diagnosi di infezione da coronavirus e problemi respiratori importanti. In particolare, dopo l’inizio del trattamento farmacologico con remdesivir, i pazienti manifestavano ipotensione, prolungamento del tratto QT e bradicardia anche severe [6-8]. In letteratura scientifica sono riportati diversi studi clinici in cui si evince che l’uso di remdesivir è significativamente associato a un aumento del rischio di segnalare bradicardia e bradicardia grave rispetto all’uso con idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir, tocilizumab o glucocorticoidi. Nel dettaglio, su 2603 segnalazioni di eventi avversi da remdesivir in pazienti con COVID-19, 302 erano eventi cardiaci di cui 94 casi di bradicardia (31%); delle 94 segnalazioni l’80% sono risultate gravi e il 17% fatali. Rispetto a idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir, tocilizumab o glucocorticoidi, l’uso di remdesivir è stato associato ad un aumentato rischio di segnalazione di bradicardia (ROR 1,65; 95% CI 1,23-2,22) (4). Dalla pratica clinica e dagli studi emerge che l’evento bradicardia si risolve spontaneamente circa dopo 72 ore dalla sospensione della somministrazione del remdesivir [9]. 

In seguito alla valutazione di tutti i dati disponibili su tali rari eventi, il PRAC ha concluso che esiste una possibilità di correlazione causale tra l’uso del medicinale e bradicardia sinusale, pertanto, ha raccomandato una modifica delle Informazioni sul prodotto Veklury, per sensibilizzare gli operatori sanitari [1].

Tale revisione è stata effettuata dal PRAC nell’ambito dell’analisi di un segnale di sicurezza, cioè un’informazione circa un evento avverso nuovo o non completamente documentato potenzialmente associato a un medicinale/vaccino e che richiede ulteriori indagini. Le raccomandazioni del PRAC sono state presentate al Comitato per i Medicinali ad uso umano (CHMP) di EMA per l’approvazione, sulla cui base i singoli Stati membri dell’UE progetteranno e implementeranno le proprie campagne di vaccinazione nazionali, le quali possono variare da Paese a Paese sulla base delle esigenze e circostanze nazionali, come i tassi di infezione, le popolazioni prioritarie da vaccinare, la disponibilità dei vaccini e i tassi di ospedalizzazione.

Bibliografia

1) Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 7-10 June 2021. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-7-10-june-2021

2) Vaxzevria: EMA advises against use in people with history of capillary leak syndrome. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/vaxzevria-ema-advises-against-use-people-history-capillary-leak-syndrome

3) COVID-19 vaccines: update on ongoing evaluation of myocarditis and pericarditis. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccines-update-ongoing-evaluation-myocarditis-pericarditis

4) Siripanthong B et al. Recognizing COVID-19-related myocarditis: The possible pathophysiology and proposed guidelinefor diagnosis and management. Heart Rhythm. 2020 Sep;17(9):1463-1471.

5) Veklury. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/veklury-epar-medicine-overview_it.pdf

6) Gupta AK, Parker BM, et al. Cardiac Adverse Events With Remdesivir in COVID-19 Infection. Cureus. 2020 Oct 24;12(10):e11132.

7) Barkas F, Styla CP, et al. Sinus Bradycardia Associated with Remdesivir Treatment in COVID-19: A Case Report and Literature Review. J Cardiovasc Dev Dis. 2021 Feb 12;8(2):18.

8) Cebrián Lara L, et al. Bradycardia due to remdesivir: Report of two cases. Med Clin (Barc). 2021 May 25:S0025-7753(21)00243-8. English, Spanish.

9) Touafchia A, Bagheri H, et al. Serious bradycardia and remdesivir for coronavirus 2019 (COVID-19): a new safety concerns. Clin Microbiol Infect. 2021 Feb 27;27(5):791.e5–8.