COMUNICATO FDA: approvazione con procedura accelerata di aducanumab (Aduhelm®) per il trattamento dei pazienti con Alzheimer

In data 07 giugno 2021, la FDA ha approvato con procedura accelerata aducanumab (Aduhelm®) per il trattamento dei pazienti con Malattia di Alzheimer (AD).

L’AD in Europa rappresenta il 54% di tutte le demenze con una prevalenza nella popolazione ultrasessantacinquenne del 4,4%. La prevalenza di questa patologia aumenta con l’età e risulta maggiore nelle donne, che presentano valori che vanno dallo 0,7% per la classe d’età 65-69 anni al 23,6% per le ultranovantenni, rispetto agli uomini i cui valori variano rispettivamente dallo 0,6% al 17,6%. Il tasso di incidenza annuale è pari a 0,9 casi per 1.000 anni-persona nella fascia d’età compresa tra i 65 e i 69 anni a 20 casi in quella con età maggiore di 90 anni [1].

L’AD è caratterizzata dalla deposizione di placche amiloide-β (Aβ) e grovigli neurofibrillari nel cervello, accompagnata da disfunzione sinaptica e neurodegenerazione [2].

In particolare, secondo l’ipotesi della cascata amiloide, l’accumulo di Aβ, risultante da uno squilibrio tra la produzione di Aβ e la clearance nel cervello, sia il principale driver della patogenesi dell’AD [3,4]. L’Aβ, un peptide generato dalla scissione enzimatica sequenziale della proteina precursore dell’amiloide (APP), esiste in diverse isoforme, tra cui Aβ40 e Aβ42. Questi peptidi monomerici hanno la tendenza ad aggregarsi in oligomeri di peso molecolare più elevato, che possono transitare in fibrille insolubili che si depositano nel cervello come placche amiloidi [5]. La deposizione di placche Aβ avviene molto prima di qualsiasi sintomo clinico e fino a 20 anni prima dell’inizio della demenza [6, 7].

Evidenze scientifiche hanno oramai dimostrato che la deposizione delle placche Aβ è la causa primaria della disfunzione sinaptica e della successiva neurodegenerazione, caratteristica alla base della progressione di questa patologia [3].

Aducanumab, un anticorpo monoclonale umano anti-Aβ che mira selettivamente alle forme aggregate di Aβ, inclusi oligomeri solubili e fibrille insolubili, è il primo farmaco approvato per il trattamento dei pazienti affetti da AD dal 2003 ed è la prima terapia che ha come target la placca Aβ. Studi preclinici nei topi Tg2576 hanno dimostrato la penetrazione cerebrale e il coinvolgimento target di aducanumab, che porta a una riduzione del carico di amiloide cerebrale [8].

L’approvazione di aducanumab da parte di FDA fa seguito ai risultati di 3 diversi studi clinici che hanno arruolato in totale 3,482 pazienti [3,9,10]. Gli studi erano di dose-range in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo in pazienti affetti da malattia di Alzheimer.

I pazienti che hanno ricevuto il trattamento hanno avuto una significativa riduzione dose e tempo-dipendente della placca Aβ, mentre i pazienti nel braccio di controllo non hanno avuto riduzione della placca. La placca Aβ è stata quantificata utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET) per stimare i livelli cerebrali in un composito di regioni del cervello che si prevede siano ampiamente colpite dalla patologia dell'Alzheimer rispetto a una regione del cervello che dovrebbe essere risparmiata da tale patologia.

 I principali eventi avversi che si sono verificati durante gli studi clinici pre-approvazione sono estate anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA), che si presenta più comunemente come gonfiore temporaneo in alcune aree del cervello e che di solito si risolve nel tempo e non causa sintomi, sebbene alcune persone possano presentare cefalea, confusione, vertigini, alterazioni della vista o nausea. Inoltre, alcuni pazienti hanno avuto reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema e orticaria, diarrea e confusione/delirio/alterato stato mentale/disorientamento [11]

L’approvazione accelerata di aducanumab ha sollevato alcune polemiche a causa dell’opposizione della commissione indipendente di esperti dell’FDA e di altri esperti in materia di Alzheimer secondo i quali non ci sono prove sufficienti che dimostrino che il farmaco possa davvero aiutare i pazienti. Inoltre, vi sono alcune preoccupazioni circa gli eventi avversi a livello cerebrale che richiederanno un alto livello di attenzione e valutazione del paziente attraverso l’utilizzo della Risonanza magnetica nucleare. In base a quanto previsto per i farmaci approvati con procedura di approvazione accelerata, che permette ai pazienti affetti dalla malattia un accesso anticipato al trattamento, la FDA ha richiesto all’azienda produttrice Biogen di condurre un nuovo studio clinico randomizzato e controllato per verificare il beneficio clinico del farmaco. Se lo studio non riuscisse a verificare il beneficio clinico, la FDA potrebbe avviare un procedimento per ritirare l’approvazione del farmaco.


Bibliografia

  1. Epidemiologia della demenza di alzheimer in Italia. https://www.epicentro.iss.it/ben/2005/febbraio/1#:~:text=La%20prevalenza%20di%20questa%20patologia,%25%20al%2017%2C6%25
  2. Sevigny J, Chiao P, et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer's disease. Nature. 2016 Sep 1;537(7618):50-6.
  3. Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 2002;297:353–356.
  4. Hardy J.A., Higgins G.A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. Science. 1992;256:184–185.
  5. Hampel H., Shen Y., Walsh D.M., et al. Biological markers of amyloid beta-related mechanisms in Alzheimer's disease. Exp Neurol. 2010;223:334–346. 
  6. Villemagne V.L., Burnham S., et al. Amyloid ß deposition, neurodegeneration, and cognitive decline in sporadic Alzheimer's disease: a prospective cohort study. Lancet Neurol. 2013;12:357–367.
  7. Jack C.R., Jr., Wiste H.J., et al. Brain beta-amyloid load approaches a plateau. Neurology. 2013;80:890–896. 
  8. Villemagne, V. L. et al. Amyloid β deposition, neurodegeneration, and cognitive decline in sporadic Alzheimer’s disease: a prospective cohort study. Lancet Neurol. 2013;12:357-367.
  9. Budd-Haeberlein S. et al. EMERGE and ENGAGE Topline Results: Two Phase 3 Studies to Evaluate Aducanumab in Patients With Early Alzheimer's Disease. Disponibile al link: https://investors.biogen.com/static-files/ddd45672-9c7e-4c99-8a06-3b557697c06f
  10. Sevigny J, Chiao P, Bussiere T, et al. The antibody aducanumab reduces Abeta plaques in Alzheimer's disease. Nature. 2016; 537: 50- 56.
  11. FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Drug. Disponibile al link: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-drug

   

  

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