EMERGENZA COVID-19: documento di approfondimento sulle complicanze tromboemboliche post-vaccinazione con Vaxzevria o con Vaccine Janssen

In seguito a vaccinazione anti-SARS-CoV-2 con i vaccini a vettore virale Vaxzevria (Astra Zeneca) e con COVID-19 Vaccine Janssen (Johnson & Johnson) sono state riportate diverse segnalazioni di eventi trombotici in sedi atipiche, associati a piastrinopenia e con decorsi clinici di particolare gravità, alcuni anche fatali. Le Autorità competenti hanno, quindi, intensificato l’attività di farmacovigilanza al fine di approfondire la plausibilità biologica degli eventi, le eventuali strategie di minimizzazione del rischio e le modalità più corrette per la gestione clinica di questi eventi. In data 26/05/2021, a conclusione di una serie di valutazioni, il Gruppo di Lavoro Emostasi e Trombosi, nominato a supporto della Commissione Tecnico Scientifica AIFA, ha redatto e pubblicato un documento, strutturato in domande e risposte, finalizzato a fornire ai Medici non specialisti e al personale sanitario le informazioni attualmente disponibili per identificare precocemente e a supportarli nella gestione più appropriata di questo raro evento avverso. Di seguito riportiamo una sintesi di tale documento:

Caratteristiche e frequenza delle complicanze tromboemboliche da vaccino

È stata confermata la comparsa di rari casi di trombosi dei seni venosi cerebrali (TSVC) e/o trombosi delle vene splancniche, spesso associati a piastrinopenia, con emorragie gravi e talvolta segni di coagulazione intravascolare disseminata (CID) nei soggetti vaccinati con Vaxzevria e con il vaccino Janssen. Tali eventi tromboembolici sono comparsi entro circa tre settimane dalla vaccinazione nella popolazione sana, in media con età inferiore a 60 anni e prevalentemente di sesso femminile. Tuttavia, gli eventi tromboembolici non sono risultati più frequenti rispetto a quelli attesi nella popolazione generale non vaccinata.

Per il vaccino Vaxzevria, sono stati riportati 169 casi di trombosi dei seni venosi cerebrali (TSVC) e 53 casi di trombosi delle vene splancniche, spesso associati a piastrinopenia, su un totale di circa 34 milioni di dosi somministrate nei paesi dell’Area Economica Europea (EEA) e nel Regno Unito (UK). L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha stimato un tasso di circa un caso ogni 100.000 vaccinati, stima che è risultata un po' più bassa (0,4/100.000 vaccinati) in Italia: 34 casi di trombosivenose, tra cui 18 associate a trombocitopenia.

Per il vaccino Janssen, il sistema di sorveglianza degli Sati Uniti ha riportato 17 casi di trombosi in sedi atipiche associate a trombocitopenia (eventi del tutto simili a quelli osservati con il vaccino Vaxzevria) su 7,98 milioni di dosi somministrate in Nord-America.

Potenziali meccanismi fisiopatologici alla base delle manifestazioni tromboemboliche più gravi

La TSVC è una manifestazione rara e prevalente nelle donne, con un’incidenza annuale di 0,2-1,5 casi per 100.000 abitanti. Generalmente si associa a condizioni protrombotiche congenite o acquisite, come l’uso della pillola o la gravidanza e il puerperio. Talvolta è associata a trombocitopenia. I casi di TSVC e/o del distretto splancnico osservati dopo la somministrazione di Vazxevria e del vaccino Janssen hanno mostrato un’insorgenza tra 5 e 21 giorni dopo la vaccinazione, la presenza concomitante di trombocitopenia di varia gravità e un andamento rapidamente progressivo, spesso con il riscontro nei giorni successivi al ricovero di trombosi in altri distretti vascolari e in alcuni casi CID. Questo tipo di manifestazioni si verificano tipicamente in alcune forme trombotiche su base autoimmunitaria, come la sindrome da anticorpi antifosfolipidi “catastrofica”, la porpora trombotica trombocitopenica, o la trombocitopenia indotta da eparina associata a trombosi (HIT).

In effetti, in 16 casi di TSVC post-vaccinazione è stata individuata una positività per gli anticorpi contro il complesso tra fattore piastrinico 4 ed eparina, suggerendo che il meccanismo che innesca questa complicazione in soggetti non precedentemente esposti all’eparina possa essere quello definito come “trombocitopenia autoimmune indotta da eparina”, forse innescato dalla formazione di complessi tra gruppi polianionici indotti dal vettore virale e fattore piastrinico 4 o dalla produzione di anticorpi generati dalla reazione infiammatoria al vaccino capaci di reagire con le piastrine e il fattore piastrinico 4 (PF4).Non c’è però ancora evidenza che questo sia l’unico meccanismo fisiopatologico che innesca questa sindrome trombotica e almeno alcuni dei casi finora descritti non sono risultati positivi al test per la ricerca degli anticorpi anti complessi PF4/eparina. Rimane inoltre da definire per quale ragione questa reazione avversa si sviluppi esclusivamente in alcuni rari casi. Non si può escludere, dunque, la possibilità di meccanismi alternativi.

Potenziali fattori di rischio di sviluppare queste manifestazioni tromboemboliche

Al momento, non essendo ancora stato definito il meccanismo fisiopatologico alla base dei rari casi di trombosi, è impossibile identificare nella popolazione generale dei fattori di rischio. Considerando che il 5-6% della popolazione generale europea presenta le condizioni trombofiliche ereditarie più comuni (mutazione di Leiden del Fattore V o del G20210A del Fattore II in eterozigosi, deficit degli inibitori naturali della coagulazione), si potrebbe supporre che circa 5.000-6.000 persone ogni 100.000 soggetti vaccinati con Vaxzevria siano portatrici di queste anomalie coagulative. Questa interpretazione, tuttavia, non è in linea con l’estrema rarità delle complicazioni trombotiche più gravi osservate. La stessa considerazione può essere fatta anche nel caso in cui siano presenti fattori di rischio come l’assunzione di estroprogestinici, che in Italia sono utilizzati da circa 2.300.000 donne e che, è ormai noto, aumentano il rischio di tromboembolismo venoso di circa 4 volte in tutte le donne.

Pertanto, seppure nell’ipotesi in cui la vaccinazione agisse come trigger su una condizione di predisposizione congenita per portare a questi eventi trombotici atipici, ciò riguarderebbe all’incirca 1 soggetto trombofilico su 10.000 vaccinati. Sulla base di tali dati, si può concludere che le più comuni condizioni trombofiliche presenti nella popolazione non possano essere il fattore determinante di tali casi e, pertanto, non è in alcun modo raccomandabile la loro ricerca sistematica prima della vaccinazione.

Terapia farmacologia a scopo preventivo

Non vi sono evidenze scientifiche a supporto dell’ipotesi che acido acetilsalicilico (ASA), eparina non frazionata (ENF) ed eparine a basso peso molecolare (EBPM) siano efficaci nel ridurre il rischio di questi rarissimi eventi trombotici nei soggetti sottoposti a vaccinazione contro COVID-19 con Vaxzevria. A fronte quindi di un rischio di eventi avversi gravi, come un’emorragia maggiore, ben quantificabile e rilevante, e di un beneficio non dimostrato in termini di riduzione del rischio tromboembolico, comunque assai basso, la prescrizione a scopo preventivo di farmaci antitrombotici nei soggetti sottoposti a vaccinazione è fortemente sconsigliata. Tuttavia, i pazienti già in trattamento con tali farmaci non devono interrompere la terapia.

Principali segni o sintomi clinici di un sospetto di trombosi dei seni venosi cerebrali e/o del distretto splancnico)

Il sospetto di una complicanza trombotica a livello del sistema venoso cerebrale o addominale nasce quando compaiono alcune manifestazioni cliniche quali cefalea di particolare intensità e ingravescente, spesso associata a nausea e vomito, fotofobia, diplopia, calo della vista o perdita di coscienza. Talvolta possono comparire crisi epilettiche, presenti all’esordio o dopo la comparsa della cefalea e deficit neurologici simili a quelli osservati dopo un ictus cerebrale. Vanno sempre sospettate in presenza di deficit neurologici di lato nei soggetti giovani, soprattutto se precedute o associate a cefalea.

Nelle trombosi delle vene addominali il sintomo più comune è il dolore, spesso diffuso e particolarmente intenso, associato a nausea e inappetenza. Altre volte si associa a sanguinamento gastrointestinale, soprattutto con emissione di feci frammiste a sangue. In presenza di uno o più sintomi nei giorni successivi alla somministrazione del vaccino, ed in particolare intorno al 7°-21° giorno, soprattutto quando il dolore è di particolare intensità e/o è associato ad altri sintomi o segni, è opportuno sottoporre rapidamente il paziente ad accertamenti diagnostici.

Esami strumentali e di laboratorio indicati per la diagnosi iniziale

Nella valutazione di questi pazienti è importante eseguire subito: emocromo, PT, aPTT, fibrinogeno, D-dimero, esami di funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma-GT) e creatininemia.

Sospetto di trombosi dei seni venosi cerebrali: l’esame di prima scelta è l’angio-TC cerebrale e in alternativa l’angio-RMN. Il D-dimero ha dimostrato una buona sensibilità se eseguito entro 14 giorni dall’insorgenza dei sintomi per decidere, se negativo, di non sottoporre i pazienti agli esami radiologici. La determinazione del D-dimero in pazienti recentemente sottoposti a vaccinazione, tuttavia, è raccomandabile solo all’interno di percorsi diagnostici specialistici.

Sospetto di trombosi venosa addominale: è possibile eseguire un’eco-color doppler o un’angio-TC addominale. Non ci sono dati sull’utilità del D-dimero nell’approccio diagnostico alle trombosi venose addominali.

Trattamento farmacologico

Le strategie terapeutiche antitrombotiche (trattamento con anticoagulante o fibrinolitico) devono essere personalizzate in base alla conta piastrinica:

  • inferiore a 25.000/mmc: NON DEVE ESSERE SOMMINISTRATO;
  • tra 25.000 e 50.000/mmc: somministrato a dosaggi ridotti (dimezzati) rispetto ai dosaggi standard;
  • superiore a 50.000/mmc: somministrato a dosaggi standard, dopo valutazione del profilo di sicurezza nel paziente.

In caso di piastrinopenia, sulla base dell’ipotesi di una patogenesi immunologica, osservata in alcuni casi, si suggerisce l’impiego di immunoglobuline e.v. associate a steroidi ad alte dosi (desametasone o prednisone).

In caso di conta piastrinica critica va considerato l’impiego di trasfusioni piastriniche che se pure controindicate in linea di principio a causa della possibile patogenesi immunologica, si sono dimostrate efficaci e sicure in alcuni dei casi segnalati.

Rispetto alla scelta del tipo di anticoagulante, l’impiego di eparina non frazionata o di eparina a basso peso molecolare va escluso salvo accertamento della negatività degli anticorpi anti-PF4 (possibilmente confermata con test HIPA). Qualora tali test non siano attuabili in tempi brevi, si suggerisce di utilizzare come agente anticoagulante il fondaparinux o argatroban e.v.

Vaxzevria ora è indicato preferenzialmente nei soggetti di età > 60 anni, a differenza di quanto inizialmente raccomandato

Dopo l’analisi di tutti i dati di Farmacovigilanza, l’EMA ha confermato che il bilancio beneficio/rischio del vaccino Vaxzevria rimane complessivamente positivo, in quanto il vaccino è sicuramente efficace nel ridurre il rischio di malattia grave, ospedalizzazione e morte connesso al COVID-19. Tale bilancio viene ritenuto progressivamente più favorevole al crescere dell’età, sia in considerazione dei maggiori rischi di sviluppare COVID-19 grave, sia per il mancato riscontro di un aumentato rischio degli eventi trombotici associati a trombocitopenia, nei soggetti vaccinati (prevalentemente donne) di età superiore ai 60 anni. Sulla base di tali considerazioni, l’AIFA ha raccomandato l’uso preferenziale di Vaxzevria in persone di età superiore a 60 anni. Successivamente, tenuto conto delle analogie esistenti tra i due vaccini (Janssen e Vaxzevria), sia per quanto riguarda le piattaforme utilizzate (vettore adenovirale in entrambi i casi) che per la tipologia di eventi (in particolare relativamente al quadro clinico e all’età di insorgenza), le stesse condizioni di utilizzo del vaccino Vaxzevria sono state stabilite anche per il vaccino Janssen.

Come comportarsi con la seconda dose nei soggetti < 60 anni

Un’ipotesi patogenetica prevede che Vaxzevria, ed in particolare il vettore adenovirale di cui si serve, possa attivare, con meccanismi ancora non definiti, la cascata coagulativa che comporta, in soggetti predisposti, il raro fenomeno trombotico. È ragionevole attendersi che con la prima somministrazione del vaccino si sia già avuta una sorta di selezione dei soggetti (deplezione dei suscettibili), che per ragioni non note sono più esposti all’azione di questi ipotetici meccanismi protrombotici, e che pertanto eventuali manifestazioni avverse siano ancora più rare a seguito della seconda dose. Un’ipotesi alternativa suggerisce che alla base delle manifestazioni trombotiche vi possa essere un meccanismo autoimmune, con la produzione di auto-anticorpi in grado di attivare la coagulazione. In questa ipotesi la riesposizione al vaccino potrebbe portare a manifestazioni cliniche importanti in alcuni soggetti che in occasione della prima dose avevano già attivato una risposta immunitaria anomala, anche se clinicamente non evidente. Anche se nella “classica” HIT non vi è evidenza che la riesposizione ad eparina a distanza di più di 3 mesi dal primo episodio sia associata ad una ricomparsa del fenomeno, nel caso particolare della vaccinazione con Vaxzevria non si può escludere che un soggetto che non abbia sviluppato la rara reazione con la prima dose, non possa farlo con la seconda.

Nonostante queste incertezze, il Gruppo di Lavoro Emostasi e Trombosi ritiene che il completamento del ciclo vaccinale sia fondamentale per garantire il migliore livello di protezione contro il virus. In contemporanea l’attività di farmacovigilanza consentirà di raccogliere dati aggiornati e stabilire l’eventuale necessità di formulare ulteriori raccomandazioni volte ad ottimizzare il profilo beneficio/rischio nel singolo paziente.


Riferimento sitografico

Documento di approfondimento del Gruppo di lavoro Emostasi e Trombosi. Disponibile al link: https://www.aifa.gov.it/-/aifa-pubblica-un-documento-di-approfondimento-del-gruppo-di-lavoro-emostasi-e-trombosi-di-esperti-in-patologie-della-coagulazione-sulle-complicanze-tromboemboliche-post-vaccinazione-anti-covid-19-con-i-vaccini-astrazeneca-e-johnson-johnson

   

  

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