Farmacovigilanza

APPROFONDIMENTO VACCINI COVID-19: produzione di anticorpi antiPF4 dopo la vaccinazione con Vaxzevria

Grazie alle ingenti risorse investite nella ricerca, alle pregresse conoscenze scientifiche e a strumenti regolatori quali la rolling review e l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata, è stato possibile sviluppare e produrre entro un anno dall’inizio della pandemia COVID-19 diversi vaccini [1]. Come accade per tutte le specialità medicinali di nuova approvazione, l’immissione in commercio e la distribuzione su larga scala permette di identificare nuovi segnali di sicurezza, sfuggiti durante le fasi di studio pre-autorizzative che, seppur fondamentali per l’identificazione del profilo di efficacia e sicurezza, hanno il limite intrinseco di non riuscire ad identificare le reazioni avverse rare in quanto poco frequenti. Pertanto, il monitoraggio post-marketing e l’identificazione di eventuali segnali di sicurezza rappresenta un punto cruciale per documentare il reale profillo rischio/beneficio nella normale pratica clinica [2]. Tali attività sono ancora più indispensabili per i vaccini antiCOVID-19, autorizzati rapidamente in un contesto di emergenza sanitaria.

In seguito alla immissione in commercio del vaccino ChAdOx1 nCoV-19, prodotto da AstraZeneca, con il nome commerciale Vaxzevria, è stata evidenziata, come possibile segnale di sicurezza, l’insorgenza di eventi tromboembolici, come la trombosi venosa cerebrale e la trombocitopenia, con peculiare decorso clinico [3,4], simile a quello della trombocitopenia indotta da eparina (Heparine Induced Thrombocytopenia – HIT)[5]. Le varie agenzie regolatorie, compresa l’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency - EMA), hanno pertanto avviato revisioni approfondite sul rischio tromboembolico venoso da vaccini contro COVID-19, concludendo che non vi è un rischio maggiore di rischio maggiore rispetto alla popolazione generale e sottolineando che il rapporto rischio/beneficio è estremamente favorevole. Sebbene non sia stata confermata un’associazione causale tra vaccinazione e reazione avversa, l’insorgenza di trombosi associata a trombitopenia è stata riconosciuta dalle istituzioni come una possibile rara complicazione associata a vaccino [6].

Recentemente, sul The New England Journal of Medicine, è stato pubblicato uno studio condotto al fine di identificare il meccanismo biologico con il quale il vaccino anti-COVID-19 potrebbe indurre tali eventi trombotici. Sono stati esaminati i dati di 23 pazienti, prevalentemente donne, con età media di 46 anni, in salute e senza storia clinica rilevante associabile all’insorgenza di trombosi, ad eccezione di un paziente con storia di trombosi venosa profonda e una paziente in trattamento con la pillola anticoncezionale. I dati ematologici della popolazione in studio evidenziavano eventi trombotici (principalmente trombosi venosa cerebrale, trombosi arteriosa, tromboembolia polmonare) e/o trombocitopenia, temporalmente associati alla vaccinazione con Vaxzevria, eseguita tra i 6 a i 24 giorni prima, in media in un periodo di 12 giorni, durante il quale alcuni di loro hanno sviluppato lievi petecchie e lividi. In alcuni pazienti con trombosi venosa cerebrale è stata osservata emorragia cerebrale secondaria. Dei 23 pazienti, uno presentava trombocitopenia e 22 trombosi così differenziate: 13 con caratteristiche cliniche compatibili con la trombosi venosa cerebrale, 4 embolia polmonare, 1 presentava trombosi venosa profonda e emorragia surrenale bilaterale, 2 avevano un ictus ischemico che interessava il territorio dell'arteria cerebrale media e 2 avevano una trombosi della vena porta. Inoltre, altri eventi tromboembolici si sono verificati in pazienti trattati successivamente con eparina o trasfusioni di piastrine. In totale, il 30% dei pazienti (n=7) hanno avuto un esito fatale. La valutazione clinica del decesso disponibile per un paziente ha evidenziato trombosi dei piccoli vasi, in particolare a livello intestinale, polmonare, cerebrale e dei seni venosi, attestanti una estesa emorragia intracerebrale.

Vista la similitudine del decorso clinico tra la HIT e gli eventi tromboembolici post-vaccinazione, nei pazienti è stata valutata la presenza di anticorpi rivolti contro il fattore piastrinico 4 (antiPF4) tramite saggi di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) e/o test funzionale HIT. Inoltre, in tutti i pazienti è stata valutata la presenza di anticorpi contro diversi antigeni di SARS-CoV-2, in modo tale da verificare l’efficacia del vaccino e l’assenza di infezione. Tutti i pazienti, risultati negativi all’infezione da SARS-CoV-2 e con presenza di anticorpi anti-proteina Spike compatibili con la somministrazione della prima dose del vaccino, presentavano alterazioni dei fattori di coagulazione e, in particolare, elevati livelli di d-dimero. Inoltre, tutti i pazienti presentavano all’ELISA e/o al test funzionale HIT anticorpi antiPF4, in assenza di somministrazione di eparina.

Lo studio ha evidenziato pertanto l’effettiva presenza di anticorpi anti-PF4 in pazienti sottoposti a vaccinazione con Vaxzevria, che potrebbe essere alla base della trombosi associata a trombocitopenia con sindrome clinicamente simile alla HIT dei pazienti esposti ad eparina. Tale meccanismo d’azione potrebbe essere, pertanto, alla base della complicazione evidenziata in fase post-marketing. Se ciò fosse confermato, la progressione e l’esito fatale della trombosi associata a trombocitopenia potrebbe contenuto attraverso specifici interventi terapeutici mirati.

In ogni caso, come sottolineato dalle Agenzie regolatorie, il rischio di trombocitopenia e di tromboembolia venosa dopo la vaccinazione contro SARS-CoV-2 non sembra essere superiore ai rischi di malattia grave COVID nella popolazione generale, un dato coerente con la natura rara e sporadica di questa sindrome. COVID-19 è un serio rischio per la salute pubblica globale e la vaccinazione rimane un’arma fondamentale e necessaria per la battaglia alla pandemia [5].

Riferimenti bibliografici:

1. Commissione Europea. Vaccini anti COVID-19: come sono messi a punto, autorizzati e immessi sul mercato. 2020 Dec. Disponibile al link: https://op.europa.eu/webpub/com/factsheets/how-are-vaccines-developed/it/

2. Capuano A, Clementi E, Tarozzi A In F. Rossi, V. Cuomo E C. Riccardi, Farmacologia. Principi base e applicazioni terapeutiche. Edizioni Minerva Medica, Torino 2020, pp 1201-1205

3. Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination. N Engl J Med.

4. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE. Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med.

5. Scully M, Singh D, Lown R, Poles A, Solomon T, Levi M, Goldblatt D, Kotoucek P, Thomas W, Lester W. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021 Apr 16.

6. European Medicines Agency. AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. Disponibile al link: https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood