Farmacovigilanza

COMUNICATO EMA: ultime evidenze su revoche, estensioni e nuove AIC raccomandate dal CHMP nell’ultimo meeting di Giugno

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In data 26/06/2020 il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) ha rilasciato un comunicato in cui ha concesso l’AIC a 7 nuovi farmaci, ha esteso l’AIC a 5 farmaci e ritirato l’AIC a 3 farmaci in commercio; inoltre, ha espresso parere negativo circa l’AIC di un nuovo farmaco. In particolare, nell’ultimo meeting (22-25 Giugno) è stato espresso parere positivo per i seguenti farmaci: 

  1. Veklury® (remdesivir)
  2. Idefirix® (imlifidase)
  3.  Kaftrio® (elexacaftor / tezacaftor / ivacaftor)
  4.  Aybintio® (bevacizumab)
  5. Livogiva® (teriparatide) e Qutavina® (teriparatide)
  6. Gencebok® (caffeine citrate)
  7. Methylthioninium chloride Cosmo® (methylthioninium chloride)

Veklury® (remdesivir), è il primo medicinale contro COVID-19 ad ottenere l’autorizzazione nell’EU. In particolare, è stato approvato per il trattamento di COVID-19 in adulti e adolescenti dai 12 anni di età con polmonite che richiedono il trattamento con ossigeno [1]. L’approvazione si basa principalmente sulla revisione dei dati dello studio NIAID-ACTT-11, sponsorizzato dall’National Institute of Allergy and Malattie infettive (NIAID) degli Stati Uniti, oltre a dati di supporto provenienti da altri studi su remdesivir, secondo i quali, l’Agenzia Europea dei Medicinali ha ritenuto che l’equilibrio tra benefici e rischi si sia dimostrato positivo nei pazienti con polmonite che richiedono ossigeno supplementare. In particolare, è emerso che i pazienti trattati con remdesivir si sono ripresi (definito come tempo alla dimissione e/o necessità di ossigeno a casa o ricovero in ospedale senza richiedere ossigeno supplementare) dopo circa 11 giorni, rispetto ai 15 giorni per i pazienti trattati con placebo. Tale differenza non è stata osservata nei pazienti con malattia da lieve a moderata (tempo di recupero di 5 giorni per entrambi i gruppi), ma nei pazienti con malattia grave, che costituivano circa il 90% della popolazione dello studio, per i quali il tempo di recupero era di 12 giorni nel gruppo remdesivir e 18 giorni nel gruppo placebo. I dati sulla percentuale di pazienti deceduti fino a 28 giorni dopo l'inizio del trattamento sono stati raccolti per l'analisi finale. Remdesivir viene somministrato per infusione (flebo) in vena e il suo uso è limitato alle strutture sanitarie in cui i pazienti possono essere attentamente monitorati; la funzionalità epatica e renale deve essere monitorata prima e durante il trattamento, come appropriato. Il trattamento deve iniziare con un'infusione di 200 mg il primo giorno, seguita da un'infusione di 100 mg al giorno per almeno 4 giorni e non più di 9 giorni.

Idefirix® (imlifidase), sviluppato da Hansa Biopharma AB, ha ricevuto parere positivo circa l’autorizzazione all’immissione in commercio sotto condizione per il trattamento dei pazienti adulti in attesa di un trapianto di rene, altamente sensibilizzati contro i tessuti del donatore e sottoposti a un test di crossmatch positivo contro un rene disponibile di un donatore deceduto [2].  Il test di crossmatch viene eseguito su tutti i pazienti in lista di attesa per il trapianto, non appena viene donato un rene da un donatore deceduto. Il test verifica se un paziente ha anticorpi specifici contro il potenziale donatore. I pazienti altamente sensibilizzati hanno livelli di anticorpi eccezionalmente elevati che reagiscono al tessuto del donatore, dando risultati positivi al test di crossmatch, rendendo più probabile che il corpo rifiuterà l'organo del donatore. I pazienti con questo risultato non sono quindi idonei per il trapianto e il rene disponibile viene generalmente offerto ad altri pazienti in lista di attesa. È, quindi, di fondamentale importanza trovare un farmaco che posso desensibilizzare questi pazienti e convertire un crossmatch positivo in negativo affinché possano beneficiare del trapianto di rene. Idefirix®è costituito da un enzima derivato dal batterio Streptococcus pyogenes, che rompe le Immunoglobuline IgG. Le IgG vengono prodotte dal paziente contro l'organo trapiantato. Abbattendo le IgG, il farmaco dovrebbe impedire al sistema immunitario del paziente di attaccare l'organo appena trapiantato, riducendo così il rischio che l'organo venga respinto.

Kaftrio® (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor), farmaco sviluppato da Vertex Pharmaceuticals, ha ottenuto parere positivo all’AIC dal CHMP per il trattamento di persone affette da fibrosi cistica di età pari o superiore a 12 anni con una mutazione F508 del e una mutazione con funzione minima (F/MF) o due mutazioni F508del (F/F) nel gene CFTR [3]. La richiesta di AIC in Europa è stata supportata dai risultati positivi di due studi globali di FASE III su pazienti di età pari o superiore a 12 anni affetti da fibrosi cistica: uno di 24 settimane su 403 pazienti che presentavano una mutazione F508del e una mutazione con funzione minima (F/MF) e uno di 4 settimane su 107 pazienti che presentavano due mutazioni F508del (F/F). Entrambi gli studi hanno mostrato miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi della funzione polmonare (ppFEV1), che rappresentava l’endpoint primario ed in tutti gli endpoint secondari chiave. In entrambi gli studi, ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in combinazione con ivacaftor è stato generalmente ben tollerato. Le reazioni avverse più comuni sono state mal di testa (17,3%), diarrea (12,9%) e vie respiratorie superiori, infezione del tratto (11,9%). Kaftrio® sarà disponibile in compresse rivestite con film contenenti 100 mg di elexacaftor, 50 mg di tezacaftor e 75 mg di ivacaftor (codice ATC: R07AX). Elexacaftor e tezacaftor sono correttori dell’CFTR e facilitano l'elaborazione cellulare dell’F508del-CFTR, portando ad un aumento della quantità di proteina CFTR, mentre ivacaftor aumenta l’apertura del canale della proteina CFTR sulla superficie cellulare. L'effetto combinato di elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor determina un aumento dell'attività CFTR misurata dal trasporto di cloro.

Aybintio® (bevacizumab) ha ottenuto parere positivo dal CHMP per il trattamento del carcinoma del colon o del retto, carcinoma mammario, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma a cellule renali, ovaio epiteliale, tuba di Falloppio o carcinoma peritoneale primario e carcinoma della cervice [4]. Aybintio® sarà disponibile come concentrato da 25 mg/ml per soluzione per infusione. Bevacizumab, suo principio attivo, è un anticorpo monoclonale che si lega al fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), il motore chiave della vasculogenesi e dell'angiogenesi, inibendo in tal modo il legame del VEGF ai suoi recettori sulla superficie dell'endotelio le cellule. La neutralizzazione dell'attività biologica del VEGF regredisce la vascolarizzazione dei tumori, normalizza la vascolarizzazione tumorale rimanente e inibisce la formazione di nuova vascolarizzazione tumorale, inibendo così la crescita tumorale.

Livogiva® (teriparatide), farmaco sviluppato da Theramex Ireland Limited, e il suo duplicato Qutavina® (teriparatide) hanno ottenuto parere positivo per l’AIC dal CHMP per il trattamento dell’osteoporosi [5]. Livogiva®è un farmaco biosimilare ed è il primo farmaco anabolico, che determina la crescita ossea approvato, in cui la formazione ossea è stimolata più del riassorbimento. Per i clinici questo sembra controintuitivo, perché i livelli elevati di ormone paratiroideo (PTH) riscontrati nell'iperparatiroidismo in genere comportano una riduzione della BMD e un aumento del rischio di fratture. La ricerca ha dimostrato che la formazione ossea si verifica subito dopo la somministrazione di PTH poichè la formazione degli osteoblasti risulta aumentata e l'apoptosi degli osteoblasti è inibita, il che si traduce in un aumento del turnover e della formazione ossea [6]

Gencebok® (caffeine citrate), farmaco sviluppato da Gennisium Pharma, ha ottenuto parere positivo per l’AIC per il trattamento dell’apnea primaria dei neonati prematuri. Gencebok sarà disponibile come soluzione per infusione da 10 mg / ml [7]. La caffeina citrato, suo principio attivo, derivato della xantina (codice ATC: N06BC01), agisce attraverso i recettori dell'adenosina come stimolante respiratorio. I benefici di Gencebok® sono la sua capacità di ridurre la frequenza degli episodi apnoici, aumentare la frequenza respiratoria e il pH del sangue, diminuire la pCO2 e migliorare la funzione dei muscoli respiratori nei neonati prematuri con apnea ricorrente. Gli effetti collaterali più comuni sono correlati alla stimolazione del sistema nervoso centrale e comprendono irritabilità, tachicardia e ipertensione. Gencebok® è il medicinale ibrido del Peyona®, autorizzato nell'UE dal 2 luglio 2009. Gencebok contiene lo stesso principio attivo di Peyona, ma è disponibile con un dosaggio diverso. Poiché Gencebok® viene somministrato per via endovenosa ed è biodisponibile al 100% pertanto non è stato richiesto uno studio di bioequivalenza (BE) rispetto al prodotto di riferimento Peyona®.

Methylthioninium chloride Cosmo® (methylthioninium chloride), sviluppato dall’azienda Cosmo Technologies Ltd, ha ottenuto parere positivo all’AIC come agente diagnostico per migliorare la visualizzazione delle lesioni colorettali [8]. Sarà disponibile in compresse da 25 mg a rilascio prolungato. Il suo principio attivo, cloruro di metiltioninio viene assorbito dalla membrana cellulare e passa nel citoplasma di cellule attivamente assorbenti come quelle nell'intestino tenue e nel colon, macchiando in tal modo l'epitelio di quegli organi. Il vantaggio del metiltioninio cloruro Cosmo è la sua capacità di migliorare il tasso di rilevazione degli adenomi. Gli effetti collaterali più comuni sono cromaturia e feci scolorite. Metiltioninio cloruro Cosmo è un medicinale ibrido della soluzione METILÉNKÉK PHARMAMAGIST 1% iniettabile, autorizzata nell'UE dal 29 giugno 2006. Metiltioninio cloruro Cosmo contiene la stessa sostanza attiva di METILÉNKÉK PHARMAMAGIST 1% soluzione iniettabile, ma è per via orale uso.

Contestualmente, il CHMP ha espresso parere negativo raccomandando il rifiuto alla concessione dell’AIC per Turalio (pexidartinib) [9]. L’azienda aveva richiesto l’AIC per il trattamento di tumori a cellule giganti tenosinoviali. Il parere negativo si basa principalmente sul fatto che, sebbene lo studio principale abbia scoperto che i tumori si sono ridotti nei pazienti trattati con Turalio, vi è stato solo un piccolo miglioramento dei sintomi come il dolore e la capacità di utilizzo dell'articolazione. Non è chiara, inoltre, la durata di tale effetto. Inoltre, il profilo di tollerabilità del farmaco insieme agli effetti potenzialmente letali di Turalio sul fegato hanno destato preoccupazione.

Il CHMP ha, inoltre, raccomandato l’estensione per l’indicazione dei seguenti farmaci:

  1. Cosentyx® (secukinumab)
  2. Epclusa® (Sofosbuvir/velpatasvir)
  3. Remsima® (CT-P13)
  4. Xolair® (omalizumab)
  5. Zavicefta® (ceftazidima/avibactam sodico)

Cosentyx® (secukinumab), un farmaco di titolarità di Novartis, già approvato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo in adulti che sono candidati alla terapia sistemica, ha ottenuto parere positivo circa l’estensione delle indicazioni d’uso al trattamento pediatrico (6-18 anni), sulla base dei risultati di due studi internazionali di fase III condotti su una popolazione di bambini e adolescenti di età compresa tra i 6 e i 18 anni. Gli studi hanno dimostrato che sia il basso dosaggio (75-150 mg) sia l’alto dosaggio (75-300 mg) di secukinumab sono stati altamente efficaci nel migliorare rapidamente le manifestazioni cutanee e la qualità della vita dei pazienti, con un profilo di sicurezza favorevole fino a 52 settimane. Nei bambini con psoriasi a placche moderata-severa, secukinumab a basso dosaggio ha fornito una clearance cutanea rapida e marcata, con il 93% dei pazienti che ha ottenuto una risposta PASI (Psoriasis Area Severity Index) 75 già alla settimana 12; il 69% dei pazienti ha ottenuto una risposta PASI 90 alla settimana 12 e l’88% alla settimana 24; il 59,5% dei pazienti ha ottenuto una clearance cutanea completa (PASI 100) entro la settimana 12 e il 67% entro la settimana 24. Nei pazienti con psoriasi severa, secukinumab a basso dosaggio ha determinato una clearance cutanea mantenuta fino alla settimana 52, con il 75% dei pazienti che ha ottenuto risposte PASI 90. Nei pazienti con psoriasi severa trattati con secukinumab sono state osservate differenze nelle risposte PASI 75, già alla settimana 4 mentre nei pazienti con psoriasi moderata-severa queste sono state osservate già alla settimana [10]. La metà dei bambini con psoriasi a placche moderata-severa trattati con secukinumab a basso dosaggio ha riportato un completo sollievo dall’impatto dei sintomi della psoriasi sulla qualità della vita già alla settimana 12, come misurato dalle risposte 0/1 del CDLQI (Children’s Dermatology Life Quality Index). Tra i bambini con psoriasi a placche severa trattati con secukinumab a basso dosaggio, il 44,7% ha riportato un sollievo completo entro la settimana 12, mentre il 60,6% entro la settimana 52. Il profilo di sicurezza di secukinumab a qualsiasi dosaggio è in linea con le evidenze sulla popolazione adulta. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza nei bambini. Secukinumab è il primo farmaco biologico interamente umano che inibisce direttamente l’interleuchina 17A (IL-17A), importante citochina coinvolta nell’infiammazione e nella fisiopatogenesi dell’artrite psoriasica, psoriasi a placche da moderata a grave, spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica attiva (nr-axSpA, non-radiographic axial spondyloarthritis) [11-13].

Epclusa® (Sofosbuvir/velpatasvir), farmaco di titolarità di Gilead Sciences Ireland UC, approvato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C cronica (hepatitis C virus, HCV) negli adulti ha ottenuto parere positivo circa l’estensione delle indicazioni d’uso anche in pazienti pediatrici a partire dai 6 anni di età e dai 17 kg di peso corporeo. Il CHMP ha inoltre raccomandato l'aggiunta di un nuovo dosaggio di 200/50 mg per le compresse rivestite con film [14].

Remsima® (CT-P13), sviluppato e prodotto da Celltrion, Inc., è il primo anticorpo monoclonale biosimilare al mondo approvato per il trattamento di otto malattie autoimmuni, ivi comprese la RA e le IBD, prima dalla Commissione Europea (2013), successivamente dalla FDA (2016) con il nome commerciale Inflectra®. CT-P13 e al mese di giugno 2020 autorizzato in oltre 94 paesi. Il CHMP ha raccomandato l'estensione dell’AIC alla formulazione sottocutanea (SC) per altre cinque indicazioni: spondilite anchilosante, malattia di Crohn, colite ulcerosa, artrite psoriasica e psoriasi, sulla base dei dati di uno studio pivotal che mette a confronto la farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza delle formulazioni sottocutanea ed endovenosa (IV) di Remsima® nei pazienti con malattia di Crohn attiva e colite ulcerosa, nel corso di un periodo di trattamento di 1 anno [15,16]. La prima parte dello studio ha dimostrato una risposta clinica globale comparabile tra le formulazioni SC e IV, come indicato dai punteggi simili dell'Indice di attività della malattia di Crohn (CDAI-70), mentre la remissione clinica era numericamente superiore nelle coorti SC alla settimana 54. Il profilo di sicurezza era paragonabile tra le due formulazioni SC e IV fino alla settimana 54. Nella seconda parte dello studio, i pazienti sono stati randomizzati per la fase di mantenimento. I risultati hanno dimostrato che sia i punteggi medi CDAI, sia i punteggi parziali Mayo riferiti all'attività della malattia da colite ulcerosa sono calati nel tempo in entrambi i bracci fino alla settimana 30, mentre è stato rilevato un miglioramento comparabile dell'attività clinica alla settimana 54, dopo il passaggio a SC dei restanti pazienti IV dalla settimana 30 dello studio. I tassi di risposta clinica e di remissione alla settimana 54 risultavano invariati, mentre il tasso di guarigione della mucosa nella malattia di Crohn e nella colite ulcerosa combinate risultava ulteriormente migliorato alla settimana 54. Dopo il cambio di terapia, le concentrazioni sieriche medie pre-dose nel braccio IV sono salite a un livello paragonabile al braccio SC, mantenendosi su livelli comparabili fino alla settimana 54. Il profilo di sicurezza generale nel corso della fase di mantenimento, e durante e dopo la settimana 30, era comparabile tra i bracci SC e IV.

Xolair® (omalizumab), farmaco di titolarità di Novartis Europharm Limited, anticorpo monoclonale umanizzato derivato dal DNA ricombinante che si lega in maniera selettiva all’immunoglobulina E (IgE) umana, prevenendone il suo legame al recettore ad alta affinità FcƹRI, riducendo in tal modo la quantità di IgE libera che può innescare la cascata allergica, approvato come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell’asma, ha ottenuto parere positivo per l’estensione dell’AIC [17] come di seguito indicato:

  • Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)
  • Xolair è indicato come terapia aggiuntiva con corticosteroidi intranasali (INC) per il trattamento di adulti (18 anni e oltre) con CRSwNP grave per i quali la terapia con INC non fornisce un adeguato controllo della malattia.

Zavicefta® (ceftazidima/avibactam sodico), indicato per il trattamento dell’infezione intra-addominale complicata (cIAI), dell’infezione complicata del tratto urinario (cUTI), inclusa pielonefrite, della polmonite acquisita in ospedale (HAP), inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica (VAP), per il trattamento di infezioni causate da microrganismi Gram-negativi aerobi in pazienti adulti nei quali vi siano opzioni terapeutiche limitate [18], ha ottenuto un’estensione delle indicazioni d’uso come di seguito riportato:

Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione o si sospetta sia associata a una delle infezioni sopra elencate; Zavicefta è anche indicato per il trattamento di infezioni dovute ad organismi aerobici Gram-negativi in pazienti adulti con opzioni di trattamento limitate.

Il CHMP, nel corso della seduta ha revocato, inoltre, l’AIC a tre specialità medicinali:

  1.  Sondelbay® (teriparatide)
  2. Xiidra® (lifitegrast)
  3. Zemdri® (plazomicin) 

Sondelbay® (teriparatide) trovava indicazione nel trattamento dell’osteoporosi nelle donne in post-menopausa e negli uomini a rischio di frattura e nel trattamento dell’osteoporosi causata dall’uso prolungato di corticosteroidi. La decisione da parte dell’azienda di ritirare l’AIC si basa sulla non adeguatezza degli studi di bioequivalenza che non supportano l’efficacia di utilizzo [19, 20].

Xiidra® (lifitegrast) è un farmaco di titolarità di Novartis, indicato per il trattamento della malattia dell'occhio secco da moderata a grave negli adulti per i quali l'uso precedente di lacrime artificiali è stato insufficiente. L’azienda ha comunicato di voler ritirare l’AIC in seguito alla raccomandazione di EMA circa la mancanza di prove di efficacia. Sebbene fosse stato osservato un certo effetto nella riduzione della secchezza oculare, il miglioramento non era stato considerato clinicamente significativo. Inoltre, sebbene Xiidra® fosse destinato a essere utilizzato in pazienti con patologie più gravi in cui le lacrime artificiali non erano state sufficienti per migliorare la condizione, l'Agenzia aveva osservato criticità sulla selezione dei pazienti da trattare e sulla mancanza di dati di efficacia a lungo termine, considerando che la secchezza degli occhi è una malattia cronica. Novartis Europharm Ltd ha deciso di sospendere l’AIC poiché le principali obiezioni sollevate da EMA non possono essere risolte entro il termine disponibile [21, 22].

Zemdri® (plazomicin) è stato sviluppato come antibiotico da utilizzare negli adulti con infezioni complicate (difficili da trattare) del tratto urinario, comprese le infezioni dei reni (pielonefrite), quando i trattamenti standard raccomandati non possono essere somministrati [23,24]. Sulla base della revisione dei dati di efficacia e sicurezza e delle risposte fornite dell’azienda titolare dell’AIC (Cipla Europe NV), l'Agenzia continua ad avere perplessità sulla scelta del metodo di sterilizzazione del medicinale, non pienamente giustificata, e sulla necessità di ulteriori lavori per determinare la fattibilità di un ulteriore passaggio di sterilizzazione. Pertanto, al momento del ritiro, l'opinione dell'Agenzia è che i benefici di Zemdri® non sono superiori ai suoi rischi.

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