COMUNICATO FDA: approvazione di Tabrecta® (capmatinib) per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazione dell’esone 14 di MET

In data 06/05/2020, la FDA ha approvato capmatinib (Tabrecta® - Novartis) per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico che presentano una mutazione dell’esone 14 di MET (METex14).

L’NSCLC rappresenta l’84% di tutte le diagnosi di carcinoma polmonare e si può presentare come carcinoma a cellule squamose, carcinoma a grandi cellule e adenocarcinoma. Altre tipologie di NSCLC meno comuni sono il carcinoma pleomorfo, il tumore carcinoide, il carcinoma delle ghiandole salivari e il carcinoma non classificato. Un pericolo di questa forma di cancro è che esiste un’alta probabilità che le cellule tumorali si diffondano dai polmoni ad altri organi e parti del corpo.

Una delle principali cause della comparsa di NSCLC metastatico è dovuta alla presenta di un’alterazione del driver oncogenico MET, un recettore della tirosina chinasi espresso principalmente nelle cellule epiteliali, il cui ligando naturale è il fattore di crescita degli epatociti (HGF). L’attivazione di MET è coinvolta nella proliferazione e nella sopravvivenza cellulare, compresi i processi di sviluppo embrionale, guarigione delle ferite e rigenerazione dei tessuti [1]. Le alterazioni genomiche nel MET comprendono mutazioni dell’esone 14 del MET, aumento o amplificazione del numero di copie del gene MET (GCN) e sovraespressione della proteina MET. Queste alterazioni si verificano nel NSCLC indipendentemente da altri fattori oncogeni, come mutazioni di EGFR, KRAS, HER2 e BRAF, o traslocazioni di ALK e ROS1 [2-5].

Capmatinib è un potente inibitore orale, altamente selettivo, in grado di bloccare la fosforilazione del MET e l’attivazione di effettori chiave a valle nelle linee cellulari tumorali dipendenti dal MET [6]. Nei test biochimici in vitro, capmatinib ha mostrato di essere circa 30 volte più potente di crizotinib (valori IC50 di 0,13 nmol/L e 4 nmol/L, rispettivamente) [6,7] e anche più potente di tepotinib (IC50 di ~ 1,7 nmol/L) [8]. Inoltre, i dati preclinici hanno dimostrato che il trattamento con capmatinib ha comportato la regressione dei modelli tumorali MET-dipendenti in vivo a dosi ben tollerate [9].

Capmatinib ha dimostrato di invertire gli effetti dell'attivazione del MET sulle vie EGFR e HER-3 [8] e di ripristinare la sensibilità all’erlotinib EGFR-TKI nelle linee cellulari NSCLC mutanti di EGFR con resistenza EGFR-TKI acquisita [9]. Questi risultati suggeriscono che l’inibizione del MET con capmatinib può efficacemente bloccare l'NSCLC con dipendenza oncogenica della via MET e può ripristinare la sensibilità dei tumori al trattamento con EGFR-TKI a seguito di resistenza.

L’approvazione fa seguito ai risultati dello studio di fase II, GEOMETRY mono-1, in cui i partecipanti hanno ricevuto Tabrecta 400 mg per via orale due volte al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile. La principale misura di esito di efficacia era il tasso di risposta globale (ORR), che riflette la percentuale di partecipanti che presentavano una determinata riduzione delle dimensioni del tumore. Un'ulteriore misura di risultato di efficacia era la durata della risposta (DOR). La popolazione in studio comprendeva 28 pazienti che non erano mai stati sottoposti a trattamento per NSCLC e 69 pazienti precedentemente trattati. L’ORR per i 28 partecipanti è stata del 68%, con un 4% di pazienti con risposta completa e il 64% con una risposta parziale. L’ORR per i 69 partecipanti è stata del 41%, tutti con risposta parziale. Dei partecipanti che hanno risposto che non avevano mai subito un trattamento per NSCLC, il 47% ha avuto una DOR di 12 mesi o più rispetto al 32,1% dei partecipanti che erano stati precedentemente trattati. Gli eventi avversi comuni correlati al trattamento sono stati edema periferico, nausea, stanchezza, vomito, dispnea e diminuzione dell'appetito.

Visti i risultati in termini di efficacia e il buon profilo di tollerabilità Tabrecta ha ricevuto dall’FDA la designazione di farmaco orfano, Priority Review e Breakthrough Therapy ed è stato approvato attraverso il percorso di approvazione accelerata [10].

Contestualmente è stato approvato anche il test CDO FoundationOne (F1CDx) come diagnostica complementare, un dispositivo in vitro di nuova generazione, basato sul sequenziamento, in grado di rilevare diverse mutazioni.


Bibliografia

1. International Agency for Research on Cancer [Internet]. 900 world fact sheets. [cited 2018 Dec 21]. Available from: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf

2. Walters S, Maringe C, Coleman MP, et al. Lung cancer survival and stage at diagnosis in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden and the UK: a population-based study, 2004-2007. Thorax. 2013;68(6):551–564.

3. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7–34.

Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl4):iv192–iv237.

4. Walter FM, Rubin G, Bankhead C, et al. Symptoms and other factors associated with time to diagnosis and stage of lung cancer: a prospective cohort study. Br J Cancer. 2015;112(Suppl 1):S6–S13.

5. Liu X, Wang Q, Yang G, et al. A novel kinase inhibitor, INCB28060, blocks c-MET-dependent signaling, neoplastic activities, and cross-talk with EGFR and HER-3. Clin Cancer Res. 2011;17(22):7127–7138.

6. Zou HY, Li Q, Lee JH, et al. An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF-2341066, exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms. Cancer Res. 2007;67(9):4408–4417.

7. Paik PK, Veillon R, Cortot AB, et al. Phase II study of tepotinib in NSCLC patients with METex14 mutations [abstract]. J Clin Oncol. 2019;37(15Suppl):Abstract 9005.

8. Baltschukat S, Schacher Engstler B, Huang A, et al. Capmatinib (INC280) is active against models of non-small cell lung cancer and other cancer types with defined mechanisms of MET activation. Clin Cancer Res. 2019;25(10):3164–3175.

9. Lara MS, Holland WS, Chinn D, et al. preclinical evaluation of MET inhibitor INC-280 with or without the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib in non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2017;18(3):281–285.

10. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-treat-aggressive-form-lung-cancer.

   

  

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